同位反应及相关系列反应

李莹洁 王再兴

1995年，Wolf 等人将在已痊愈的皮肤病变部位发生的另一种不同性质或不相关疾病的现象称为同位反应(isotopic response)[1]。暴露于理化因素所导致的皮肤病不包括在内。2017年，Wolf等人对同位反应作了重新阐述，认为第二种疾病可以发生在第一种疾病导致的疤痕、颜色和其他微小变化产生的皮肤部位内[2]。同位反应多发生在水痘-带状疱疹病毒感染后，也可见于单纯疱疹病毒、水痘、血栓性静脉炎愈后等多种疾病[3-5]。两种疾病的间隔时间不一，可从数天到数年。

1 发病机制

目前发病机制尚未明确。虽然两种疾病在形态上没有关联，但第一种疾病可导致局部皮肤的微观生理改变，且持续至病变愈后的数月至数年[6]，使该区域更易罹患第二种疾病，病毒、血管、免疫、神经等因素可能参与其中，共同致病。

神经假说是目前最受欢迎的。Ruocco等[7]认为病毒破坏真皮中下层神经纤维，可直接影响神经肽和神经递质的释放，或间接作用于免疫细胞表面受体影响免疫系统，有利于第二种疾病的产生。他们对7名曾患带状疱疹的镍敏感者进行斑贴试验，健患侧对比证实带状疱疹感染区域确实存在免疫失衡。局部免疫力过高易产生炎性反应如肉芽肿或苔藓样皮炎，局部免疫抑制则易引起肿瘤浸润、感染性疾病[8]。也有报道认为神经损伤可导致血管异常，而有利于血管肿瘤的发展[9]。

有报道认为皮肤病导致局部免疫改变或形成记忆性T细胞，对组织抗原高反应性，并引起非典型性迟发型超敏反应和长期的局部免疫失调，此理论可以很好地解释带状疱疹后药疹[10]。也有报道称炎症改变局部微循环，并通过“记忆”，再受损时应答，有利于同位反应发生[11]。

支持病毒假说的证据较少。曾有学者认为组织残余病毒导致继发性皮损，但病毒DNA只能在早期病损中检测到(两病间隔<4周)，Serfling等在4～200周的皮损中均未找到病毒DNA。此外，抗病毒药物无明显的治疗作用。

2 继发性皮肤病

目前报道的同位反应继发性皮肤病有很多种，可大致分为几类[12]：1、肉芽肿性反应：环状肉芽肿、不明确肉芽肿反应、肉芽肿性血管炎、结节病、结核样肉芽肿、肉芽肿性毛囊炎。2、免疫性疾病:扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、变应性接触性皮炎、带状疱疹后嗜酸性皮肤病。3、肿瘤性疾病：乳腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、Bowen病、转移(卵巢癌)、恶性血管皮内细胞瘤、卡波西肉瘤、白血病浸润、淋巴瘤或假性淋巴瘤。4、感染：足癣、疣、传染性软疣、疖病。5、其他：多形红斑、痤疮、银屑病、瘢痕疙瘩、反应性穿通性胶原病、梅毒、环形红斑、酒渣鼻。其中以肉芽肿性反应最常见，其次是肿瘤和免疫反应，本文讨论几种常见的疾病。

2.1 环状肉芽肿 Kapoor等[13]报道5例疱疹后环状肉芽肿，表现为红斑或红色丘疹，伴或不伴瘙痒、疼痛，部分皮损可呈带状聚集。组织病理示黏蛋白沉积增加，毛囊周围或神经血管周围的淋巴细胞和多核巨细胞浸润。此现象也见于其他带状疱疹后肉芽肿性反应，但在特发性肉芽肿和结节病中少见，也许能为同位反应后环状肉芽肿诊断提供病理依据。外用糖皮质激素(0.1%曲安奈德软膏，丙酸氯倍他索软膏)或糖皮质激素皮损内注射(曲安奈德)效果良好。

2.2 扁平苔藓 皮损可表现为玫瑰色，有光泽，轻微隆起的丘疹[14]。组织病理显示，表皮角化过度，颗粒层增厚，棘层不规则，基底细胞液化变性，真皮浅层轻度的淋巴细胞浸润。组织病理有助于诊断。治疗上用0.05%或1%丙酸氯倍他索软膏(外涂，日2次)， 可加用盐酸左西替利嗪内服。

2.3 白血病 Brasileiro等[15]报道了一例B细胞慢性淋巴细胞性白血病案例，无额外造血浸润。环磷酰胺和泼尼松治疗原发病时，患者出现全身广泛的非瘙痒性丘疹水疱，组织病理及实验室诊断为水痘感染，抗病毒治疗8天(阿昔洛韦30 mg/kg·d)，皮疹消退。一段时间后，原皮损区域出现广泛性单一形态的红斑、紫红色丘疹和疱疹，组织病理学和免疫组化证实B细胞浸润，高剂量的系统性糖皮质激素治疗清除病灶，经一年随访无复发及急变，且对疾病整体预后未产生影响。

近20年来，疱疹病毒感染后局部皮肤白血病细胞浸润的8例报道中，6例皮损清除，同单纯白血病皮肤转移相比，预后较好，可能因为它与实际肿瘤转移不同，更主要表现为皮肤对刺激的一种反应模式。

3 其他相关系列反应

目前报道了许多具有相似形态学特征的案例，并用不同术语进行描述，概念混杂，难以区分。本文对这些现象进行系统性总结，便于更好地理解其差异。

3.1 同形反应 Koebner于1872年首次报道，指正常皮肤在受到非特异性损伤(如创伤、抓伤、手术切口、日晒、接种等)后，诱发该部位出现与已存在的某一皮肤病相同的皮损，多见于银屑病患者。他观察到一些患者在马咬伤、化脓性淋巴结炎和纹身部位出现新发银屑病皮损，目前关于同形反应研究很多，但其病理生理机制仍未阐明。

一些情况下，同形反应与同位反应可有部分重叠。当同位反应涉及多发性全身性疾病，如带状疱疹愈后的浅表疤痕处出现淋巴瘤、Kaposi肉瘤、皮肤转移、药疹、硬皮病时，二者难以区分。Wolf等人对此提出了鉴别标准：认为如果患者从未患过第二种疾病，当第二种疾病(不管哪一种)第一次出现在另一种不相关的治愈疾病的位置上，即认为是同位反应[2]。

3.2 同形不反应和反同形反应 同形不反应：与同形反应相反，一些案例中已存在的皮肤病不波及受伤部位。Cochran等在1981年首先报道一例用X射线治疗肾母细胞瘤的病例，后患者出现广泛性斑丘疹型药疹，而放射线照射过的皮肤区域不受累及。Bernhard用同形不反应来描述此类现象。

反同形反应：局部创伤部位不出现已存在皮肤病特定皮损或皮损消失。迄今为止，仅在银屑病患者中观察到少量病例。

3.3 Renbök现象 Happle等观察到斑秃患者银屑病皮损区域的毛发正常生长，首先提出Renbök现象描述此类反应。后来又有鲜红斑痣、先天性色素痣不累及斑秃区域的案例报道。此现象发生机制尚未阐明，可能是先前的损伤使皮肤免疫细胞、免疫因子、血管、神经等方面发生变化，或使皮肤缺乏某种结构元素，缺少第二种皮肤病的特定靶点，而产生保护作用。

之前的报道中，几乎所有的原发性疾病本质都是T细胞介导的炎症反应。后来报道的继发性病变更加多样化，包括良性肿瘤、血管畸形、病毒感染或疫苗接种。

3.4 同位不反应 1990年，Katayama首先报道了一例接触性皮炎不累及原带状疱疹皮损区的案例，后续又有多例类似病例被报道。Wolf等类比同形不反应提出同位不反应一词，指在原有皮肤病治愈的基础上，同一部位对新出现的与原疾病无关的另一种疾病无反应的现象。目前机制不明，有学者认为疱疹病毒感染部位虽然表面痊愈，但局部免疫失调，免疫缺陷或过度，导致后续表现不可确定[7]。

3.5 反同位反应 Mansur等人认为，包括Renbök 现象在内的，所有皮肤病不累及与之前无关的皮肤病皮损部位的现象可统称为反同位反应[16]。

3.6 其他 远程反同形反应：指白癜风患者自体皮肤移植手术后，远隔部位的自动复色。

DEEP同形反应：有一些外伤或物理性损害作为触发因素所引起的随后的银屑病关节炎的报道，被称为DEEP同形反应。

放射性同位反应：疾病仅出现在经过电离辐射的皮肤部位(包括传统的电子束放射治疗和紫外线辐射)。继发性皮损如扁平苔藓、大疱性类天疱疮、天疱疮等案例均有报道，为确保同位反应的同质性，Wolf等认为此现象不能纳入同位反应。

4 新分类

为统一多种概念，有学者提出“赦免现象”一词，指被皮肤病或理化因素作用的皮肤部位，对第二种疾病无应答的现象[17]。也有学者建议重新划分这一系列概念并提出一些新术语[18]。

4.1 皮肤累及现象 皮肤以前或现在受到其他皮肤疾病、理化因素或基因嵌合体影响后，而发展出另一种皮肤疾病的现象。(1)同形型累及现象：① Koebner反应； ②远程反同形反应； ③DEEP同形反应。 (2)同位型累及现象，根据诱发因素的类型将其分为以下几类： ①wolf同位反应(疱疹病毒型)；②接种型；③辐射型；④外伤型；⑤神经型：一种新的皮肤病在以前的神经缺损部位发生；⑥遗传嵌合体型 ；⑦同位联合反应：受损皮肤区域出现新发皮损，而无特定术语描述现象的统称。(3)同形同位联合累及反应：用于描述同时存在以上两种反应的情况[19]。

4.2 皮肤赦免现象 皮肤以前或现在受一些疾病、理化因素或基因嵌合体影响后，不受某些原有或后发疾病累及或皮损消退的现象[20]。(1)同形型皮肤赦免现象：①接种型；②辐射型；③外伤型；④神经型。(2)同位型皮肤赦免现象：①同位不反应(疱疹病毒型)；②接种型同位不反应；③辐射型；④外伤型；⑤神经型； ⑥遗传嵌合体型； ⑦同位联合不反应：原有皮损部位出现第二种不相关疾病，导致原发疾病消失的现象； ⑧反同位反应：皮肤病不累及另一种可共存的原有皮肤病皮损区域(原发炎症或感染)； ⑨逆同位反应：皮肤病不累及一些影响因素存在的部位，影响因素与基因等相关称原发性逆同位反应，影响因素为物理损伤等，如文身，称继发性逆同位反应。(3)同形同位联合赦免反应：用于描述以上两种反应同时存在的情况。

Wolf同位反应在临床上并不少见，但容易被忽略。发生机制尚不清楚，目前假定是遗传、环境、营养和其他未知因素的共同作用。部分继发性疾病是自限性的，无需特殊治疗。糖皮质激素对同位反应的治疗效果好坏参半。抗病毒药物无明显治疗作用。活检有利于不典型病变的鉴别诊断和早期发现肿瘤。

对同位反应发病机制和组织病理的理解，对其他形态学特征相似的反应的正确区分，有利于临床诊断、针对性治疗。