血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦的临床研究与进展

来佳萍

（武警浙江省总队杭州医院 浙江 杭州 310051）

从上世纪80年代开始，血管紧张素II受体作为靶点被广泛地应用于心、脑、肾、血管等疾病的治疗。缬沙坦，是一种口服生物利用度非常高的血管紧张素II受体选择性拮抗剂，与其他拮抗剂相比具有更好的体外和体内活性。它以游离酸的形式作为胶囊和片剂剂型中有效成分[1]，最初由Ciba-Geigy和Novartis制药公司开发用于高血压和心力衰竭。随着研究的深入，缬沙坦也被用于心肌梗死，左心室肥大，炎症以及高血压性糖尿病肾病伴蛋白尿等的治疗。本文就缬沙坦的作用机制和临床研究进行综述。

1.缬沙坦的作用机制

AT1受体（血管紧张素II受体1型）主要位于心脏、血管和肾小球附近组织中，被激活后，Gq/11和Gi/o偶联激活磷脂酶C且升高Ca2+胞浆浓度，从而导致一系列细胞反应，例如血管平滑肌收缩、儿茶酚胺和抗利尿激素的释放等。缬沙坦（VST）是联苯四唑类化合物，选择性对AT1受体起作用[2]。主要是与其跨膜结构域中的氨基酸相互作用，占据七个螺旋体之间的空间，从而阻断血管紧张素II在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）级联中的作用。口服给予志愿者80mg剂量的缬沙坦，其血药浓度2h 后达到峰值1.64mg/L（Cmax）。较高剂量（200 mg）在给药后的2h后产生较高的Cmax（3.46 mg/L）。药物的绝对生物利用度为23%, 半衰期约为7h，主要以原形从尿液及粪便排出，其中尿液排泄占30%，其余由粪便排出。

2.缬沙坦的临床应用

2.1 高血压

血管紧张素II是人体内最强的血管收缩活性物质之一，抑制其受体可有效地抑制血管收缩，从而产生抗高血压作用。RAAS在高血压形成的诸多杂因素中起主导作用[3]。在志愿者中，口服给药10至300mg的缬沙坦以剂量比例的方式显著降低血压，实验表明其是肾功能不全轻度至中度原发性高血压患者的有效治疗方法，特别适用于ACE抑制剂治疗期间持续咳嗽的患者。

2.2 心力衰竭

调节和抑制血管紧张素II的异常增高可增加血管顺应性，降低外周血管阻力，有效减低左心室舒张压，舒缓心力衰竭。在缬沙坦心力衰竭试验[Val-HeFT]和另外一项容纳50,000名患者样本研究中，证实了缬沙坦对心力衰竭患者的心脏有保护作用。另外有研究者以缬沙坦与依那普利治疗组作对照，实验结果表明，缬沙坦与依那普利一样均对慢性心力衰竭有作用，治疗效果平稳，但缬沙坦能够明显增高心力衰竭患者超声心动图参数以及血浆中N端前脑钠素（NT-pro-BNP）的水平。

2.3 心肌梗死

缬沙坦选择性抑制RAAS系统，阻断AT1受体介导的反应，能有效地治疗和预防心肌梗死[4]。著名的VALIANT试验中，年龄大于18岁的14703例急性心肌梗死（AMI）患者，被随机分成三组，分别给予缬沙坦，卡托普利以及联合用药治疗。研究表明，缬沙坦与卡托普利有相似的药效，并且单独使用缬沙坦其耐受性较卡托普利更好，可降低25%的高危AMI患者的死亡危险率，有效改善心梗患者生存率。

2.4 其他

在肾脏保护方面，缬沙坦能舒张肾小球小动脉，增大肾脏的血流量。另外，在常规的保肝治疗的基础上再使用缬沙坦，可以有效地修复肝脏血管内皮细胞，促进肝内组织结构的修复，从而达到改善肝功能的目的。Journal of Clinical Investigation杂志发表的一项研究表明缬沙坦有治疗和预防阿尔茨海默氏病（在小鼠模型中）的功效。实验证明，微管相关蛋白-2（MAP-2）能够损伤海马CA1区神经元（小鼠），是一种缺血诱导神经元损伤的早期重要标志物，而给小鼠服用缬沙坦能有效地减轻相关损害，还能改善其认知能力[5]。除此之外，缬沙坦还对动脉粥样硬化、抗血小板作用、预防糖尿病等有显著疗效，其他药理作用也在进一步研究中。

3.总结与展望

本文对血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦药理作用机制以及其临床应用发展状况作出了综述。缬沙坦作为新的一线AT1受体拮抗药物,选择性高，疗效好，毒副作用小，越来越受到广大科研工作者的关注。随着各界人士对缬沙坦的深入研究，我们对其作用机制、临床应用、联合用药、安全性、有效性等方面认识更加全面。对缬沙坦的进一步研究，包括优化其合成工艺以及其他方面的药用价值等有助于我们为其进一步的市场占有率以及维护人类健康作出贡献。

[1] Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers[J].Circulation，2001，103(6):904-912.

[2]孙宁玲.血管紧张素受体拮抗剂在高血压治疗中的作用及地位[J].中华医学杂志，2005，85(25):19-21.

[3]陆祖祥，吴家骅，胡先进，等.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦临床应用进展[J].中国全科医学，2004，7(16):1153-1154.

[4]肖翠君，张文奇，杨彩霞，等.缬沙坦的临床应用进展[J].中国误诊学杂志，2011，11(22):5319-5320.

[5]王焕荣.缬沙坦对血管性痴呆大鼠微管相关蛋白-2的影响[J].中国老年学杂志，2006，11(26):1549-1551.