胃黏膜下肿瘤的内镜治疗进展

季峰 焦文睿

胃黏膜下肿瘤（subepithelial tumors，SETs）在上消化道内镜检查中发现率约为0.36%[1]，大部分为偶然发现的小肿瘤（直径＜2cm）[2]。胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃 SETs中最常见的良恶交界性间叶源性肿瘤[3]，以往认为不伴淋巴结转移的局部GISTs首先推荐外科切除治疗[4]。内镜治疗技术为胃SETs患者提供了新的治疗选择，2017年美国胃肠病学会相关指南提出超声内镜检查（EUS）直径＜4cm的消化道SETs可采用内镜下切除治疗[5]。

1 内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection,ESD）与内镜黏膜下挖除术（endoscopic submucosal excavation,ESE）

ESD起初应用于内镜下治疗消化道黏膜病变，近年来也逐步用于切除SETs，ESD对其整块切除率为75.0%～100%[6]。应用ESD或腹腔镜手术治疗胃SETs的对比研究显示：对于直径＜5cm的病灶，ESD可以达到与腹腔镜相似的肿瘤治疗效果[7]。ESE是ESD技术的延伸，ESE操作所用器械与ESD相同，基本操步骤一致，但剥离深度更深，从而适合切除固有肌层肿瘤。研究显示，ESD对源于固有肌层病灶（56.0%～68.2%）的完整切除率相对黏膜下层病灶（95.0%～100%）偏低[8-9]。Liu等[10]报道的内镜下固有肌层剥离术（endoscopic muscularis dissection，EMD）亦是在ESD的基础上采用钝性分离和电切结合的方式加深了对固有肌层的剥离深度，ESE与EMD两种术式类似，后者认为纵行切开黏膜层的方式有助于创面夹闭，可减小黏膜创面、缩短操作时间。

出血和穿孔是ESD和ESE的常见术中并发症。ESD或ESE切除SETs的大出血发生率为5.8%～9.1%[11-12]。术中大出血常由于肿瘤包膜破裂或伤及肿瘤血管而发生，术中避免肿瘤包膜的损伤不仅可以保持肿瘤的完整切除防止肿瘤播散种植，同时也有效预防大出血的发生；反复术中黏膜下注射有助于预防ESD术中出血的发生。ESD或ESE切除SETs的术中穿孔率可达10.5%～42.3%[13-14]。SETs大小和生长形态可能是ESD治疗过程中穿孔发生的相关危险因素。研究提示，肿瘤直径＞2cm、肿瘤位于肌壁间及肿瘤突向浆膜侧是术中穿孔的独立危险因素[14-15]。

2 内镜下全层切除（endoscopic full-thickness resection，EFTR）

鉴于ESD和ESE对SETs，尤其是起源于固有肌层的肿瘤在剥离切除过程中相对易发生被动穿孔和不完整切除，EFTR通过深达消化道管壁全层的切除，以主动穿孔的方式治疗突向腔外生长或EUS观察发现与浆膜紧密相连的肿瘤[16]。当ESE不易将肿瘤与周围固有肌层分离且可能无法完整切除造成肿瘤残留时，可转换为EFTR。Zhou等[16]报道2007至2009年无需腹腔镜辅助的内镜下全层切除术治疗26例胃SETs的连续队列研究显示，肿瘤平均直径2.8 cm，平均操作时间105 min，达到了100%的完整切除率，术中气腹经腹壁穿刺放气缓解。其他EFTR治疗胃固有肌层起源病灶的回顾性研究中,其完整切除率可达98%以上，无严重术中或术后并发症发生，随访无复发病例[17-18]。

确切修补治疗性穿孔是EFTR的技术要点之一，修补办法应根据穿孔的实际情况灵活应用，以下介绍的穿孔修补办法大多适用于各种原因造成的上消化道穿孔。（1）金属夹夹闭：是最常用的闭合方式，对于术中胃穿孔在金属夹所能夹闭范围内且张力较小的创面，予以金属夹直接缝合。金属夹跨度有限，对于较大穿孔不能一次性夹闭的，可适当吸引胃腔内气体，使穿孔缩小后夹闭。（2）网膜补片：对于不能对缝的较大创面，负压吸引大网膜进入胃腔，自创面边缘将大网膜和胃黏膜共同夹闭缝合创面[19]。（3）金属夹联合尼龙绳的方法：对于穿孔边缘张力较大及穿孔面积大于金属夹缝合宽度的采用金属夹联合尼龙绳的方法，使用一个尼龙绳和多个金属夹连续缝合如荷包缝合[20]，亦可用多个尼龙绳和多对金属夹的间断缝合[21]；也有“抓取-尼龙圈圈套”的方式，利用双通道胃镜同时送入尼龙圈和止血钳，并将尼龙圈套在开口状态的止血钳外，止血钳夹闭创缘中间部位后提拉创面进入尼龙圈内随之收紧尼龙圈闭合整个创面[22]；（4）OTSC吻合夹：德国宾根公司OTSC（Over-the-scope-clip）吻合夹是钛镍合金制成的用于消化道缺损修补及止血的新型金属夹。操作时预先安装OTSC吻合夹在内镜前端释放套管内，利用配套的抓持钳来抓取，同时经负压吸引将病变部位和周围组织拉入透明帽内，随后利用配套的旋转扳机系统释放吻合夹，夹子迅速恢复原有对合状态，将组织牢固地咬合在一起，从而起到闭合缺损或止血的作用[23]。Guo等[18]在23例EFTR治疗胃固有肌层来源肿瘤术后使用OTSC吻合夹，闭合成功率100%，闭合过程平均用时4.9min，无术后穿孔或出血等并发症发生，术后内镜随访未发现OTSC夹脱落，该研究中所有肿瘤均＜2cm。（5）Overstitch内镜下缝合装置：阿波罗公司开发的Overstitch内镜下缝合装置，是一个安装于双通道胃镜头端的缝合装置，该装置用于急性穿孔或内镜切除术后的创面缺损[24-25]，也可用于肥胖外科手术后闭合切口或食管胸膜瘘和胃瘘[26-27]；多中心的122例overstitch应用病例回顾分析显示，总体上直接临床成功率79.5%，其中对穿孔修补、瘘管闭合、支架固定的临床成功率均在80.0%以上，但此项研究中吻合口漏闭合成功率较低，仅27.0%[24]。（6）缺损填补：纤维素胶是用于胃肠道缺损填补的密封剂[28]，纤维素胶由纤维蛋白原和凝血酶组成，可应用于内镜下胃肠道瘘口或吻合口漏的修补，总体成功率55.7%[29]，将薇乔栓与纤维素胶结合用于内镜下修补上消化道术后瘘口也有成功的案例系列报道[30]，这些技术在消化道瘘或吻合口漏的闭合上有所应用，但大多需要反复多次治疗方能达到成功修补，暂未有应用于EFTR穿孔修补的案例。（7）其他技术方法的动物实验：Guo等[31]尝试在12只实验动物猪体内行EFTR术造成直径2cm的胃壁穿孔，应用内镜下穿刺缝合术（endoscopic puncture-suture device，EPSD）修补，设立对照组为金属夹夹闭，两组均达到了100%成功闭合，且EPSD的方法较对照组操作时间短。

EFTR主要应用在胃SETs切除，由于食管主动穿孔可能引起瘘管形成，继发纵隔感染，加之狭窄管腔内闭合人工穿孔难度大，目前认为EFTR并不适宜在食管黏膜下肿瘤中应用[32]。对较大病灶（＞4cm）的完整切除和既往认为操作难度较大的胃底和胃体后壁病灶行有效切除是EFTR的应用前景所在，EFTR治疗技术的开展有助于扩大内镜切除SETs的适应证，并为经自然腔道内镜手术的开展积累经验，但治疗性穿孔的确切修补和操作的安全性仍是需要首先考虑的问题。

3 内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术（submucosal tunneling endoscopic resection,STER）

STER在2012年由Xu等[33]团队率先公开报道，这项技术创造性地将隧道内镜（tunnel endoscopy，TE）技术应用于上消化道SETs的内镜切除中。既往报道的STER治疗，多应用于食管及食管胃连接处，也有少量胃底病灶。病灶平均大小1.6～3.0cm，完整切除率74.5%～100%，中位手术时间40～57min，气体相关并发症发生率5.5%～9.0%，食管胸膜瘘或黏膜损伤少见[6]。

Jain等[34]回顾分析了STER治疗上消化道SETs的16项研究，共包含了703例患者736处肿瘤，整块切除率94.6%，术后无复发，并发症发生率0%～42.9%，认为STER是一项微创且有效的可作为手术替代方案的治疗手段。一项Meta分析了2010至2016年共12项研究，包含397例患者430处肿瘤，综合评估STER对上消化道肿瘤的完整切除率在98.1%，整块切除率94.9%；气体相关并发症如气腹或（和）皮下气肿发生率21.5%，且胃食管连接处较胃部更易发生此类并发症，感染相关并发症如胸腔或（和）腹腔积液发生率8.4%，迟发性出血发生率2.2%[35]。STER保留了黏膜层的屏障功能，一方面减少对黏膜下缺损的刺激，进而促进愈合；另一方面，完整的黏膜屏障降低术后感染的风险。这一优势在食管SETs的治疗上颇具优势，有效规避了EFTR治疗性穿孔在狭窄的食管腔内闭合困难的问题，也减轻了穿孔引发的瘘管形成或纵隔感染的可能。Lu等[13]对比分析了STER和ESE对固有肌层来源的SETs的临床疗效认为，直径＜10mm肿瘤两种术式疗效近似；而＞10mm的肿瘤，STER可以有效减少气体外泄引起的不适症状故而更受推荐。Tan等[36]对比了STER和EFTR对固有肌层来源的SETs的临床疗效，在两组病灶的位置和病理危险度分层总体相近的情况下，两组的整块切除率、操作时间、住院时长、治疗费用等疗效指标无统计学差异，但EFTR缝合时间较长，所用钛夹较多。尽管有如上优势，但并非所有上消化道SETs均适合STER治疗，比如食管上端肿瘤不具备足够的空间完成隧道建立；由于倒镜下隧道建立方向和胃镜前进方向相反，胃底和胃小弯处也存在建立隧道困难的问题。而中下段食管、贲门、胃大弯均具备良好的隧道位置条件。气体相关并发症是STER最常见的并发症，包括气胸/腹、皮下气肿、纵隔气肿，极个别可见隧道黏膜穿孔和胸痛，食管瘘和食管憩室少见[35]。气胸的发生多可保守治疗逐渐吸收，极少患者发生大量气胸需要治疗性干预，胸腔积液的发生有时可伴随发热及节段性肺不张，需要胸腔穿刺置管引流。虽然总体上并发症发生率较高，但大多数可保守治疗好转。与空气相比，操作过程中送入二氧化碳更易被吸收，可以减少后纵隔气肿、腹胀、肠胀气的发生，减少穿刺或介入治疗的必要。

4 其他新的内镜治疗方式

内镜操作技术的逐渐成熟和内镜治疗器械的创新使内镜专家治疗的尝试更加大胆，SETs切除术式也在不断创新。Liu等[37]尝试应用内镜浆膜下剥离术（endoscopic subserosal dissection,ESSD）治疗胃固有肌层起源的SETs，研究者将浆膜下层形容为“第四空间”，暴露固有肌层后，注射针从固有肌层向浆膜下连续注射使此两层分离，继而在保持浆膜完整的条件下，切除包含病灶在内的固有肌层及以上胃壁组织。该术式的11例患者应用达到了100%的完整切除率，平均操作时间51min，平均切除病灶大小27mm，2例最大的病灶（40、30mm）在操作过程出现穿孔，术中钛夹成功夹闭，无术中或术后出血发生。

5 小结

技术和器械的不断创新衍生出多种内镜治疗术式，为内镜下安全有效切除胃SETs的治疗提供了更多选择。目前临床应用研究显示对于胃SETs的内镜切除治疗在一定的肿瘤条件下效果肯定，但术中及术后并发症和内镜下不能完整切除的治疗经验仍需总结。直径＜2cm的胃SETs内镜治疗疗效尚佳，＞4cm的病灶内镜治疗成功率和安全有效性尚无法肯定。内镜下止血技术、内镜穿孔修补技术、相关器械的创新均是未来进一步提高内镜治疗安全有效性的研究方向，EFTR及经自然腔道内镜外科手术的不断尝试或许会在将来拓宽胃SETs的内镜治疗的适应证，手术安全仍是需首先考虑的问题。