中医辨证治疗替格瑞洛致呼吸困难2例报道

刘小河，胡晓军，鲁锦国

替格瑞洛是一种新型口服P2Y12受体抑制抗血小板药，2012年11月在我国上市，用于急性冠脉综合征治疗。由于氯吡格雷起效慢、停药后血小板功能恢复时间延长以及氯吡格雷抵抗[1]，使其应用受到一些限制。随着临床使用替格瑞洛的增多，其不良反应逐渐显现出来。除了出血情况外，替格瑞洛常见的不良反应是呼吸困难。现将我院2例服用替格瑞洛导致呼吸困难的病人，运用中医辨证论治，治疗后好转继续口服替格瑞洛病例资料分析如下。

1 资 料

病例[1]，男，59岁，因“胸痛7 h”入院。病人7 h前无明显诱因出现胸骨中下段痛，放射至后背，持续性胀痛，伴轻微出汗、嗳气，心电图提示窦性心律、下壁Q波。肌钙蛋白I(TNI)>50 ng/mL。入院后急诊行PCI术，先行CAG术示：冠脉前降支近中段弥漫性病变、回旋支中段完全闭塞以及右冠近、中段弥漫性病变，结合心电图考虑回旋支为罪犯血管，于回旋支植入支架1枚。术后给予阿司匹林肠溶片和替格瑞洛抗血小板聚集、阿托伐他汀调脂稳定斑块以及对症治疗。术后一直间断胸闷、憋气，与活动无关，考虑此呼吸困难不排除为替格瑞洛不良反应所致。中医四诊：胸闷、憋气，纳眠可，二便调，舌边嫩红、黄腻苔，左脉滑、右缓。中医辨证为热毒血瘀证，以清热解毒、活血化瘀为法，自拟清热解毒活血方，组方：丹参20 g，赤芍10 g，川芎10 g，红花10 g，虎杖20 g，黄连6 g，薤白10 g，枳壳12 g，法半夏10 g，生地20 g。3剂，水煎服，日一剂，分两次温服。3剂之后，病人胸闷、憋气消失。之后坚持口服阿司匹林肠溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

病例[2]，男，61岁，因“间断胸闷1周”入院。病人1周前饮酒后突发胸闷不适，位于胸骨后中段，并有心悸、气短、咽喉部紧缩感等不适，舌下含服速效救心丸约1 h后症状好转，未给予特殊处理，之后间断有胸闷、气短等不适，活动时明显，休息可减轻，遂来我院就诊，急查TNI1.151 ng/mL，心电图示窦性心律 ST-T改变(I、aVL、V5、V6导联ST段压低)、心脏超声提示：左心扩大(直径6.5 cm)、室间隔增厚、左室射血分数(LVEF)45%。入院后行冠脉造影示：冠心病三支病变前降支开口、近段、中段弥漫、偏心性病变，狭窄最重75%～80%；回旋支近段局限性斑块浸润、狭窄30%，中远段弥漫性病变、狭窄最重50%～60%；右冠状动脉近段弥漫性斑块浸润、狭窄30%～40%，中段弥漫性病变、狭窄最重70%～80%，远段100%闭塞。病人要求保守药物治疗，给予阿司匹林和替格瑞洛抗血小板、瑞舒代他汀抗动脉粥样硬化症、美托洛尔控制心室率降低心肌耗氧量、单硝酸异山梨酯及对症支持治疗。口服药物后自述每晚睡觉前自觉胸闷、憋气，入睡后无不适。考虑此呼吸困难与心力衰竭关系不大，应是替格瑞洛不良反应所致。中医四诊：胸闷、憋气，纳眠可，二便调，舌淡、苔白、脉缓。中医辨证为气虚血瘀证，方拟保元汤合瓜蒌薤白半夏汤加减。组方：太子参30 g，黄芪20 g，桂枝10 g，甘草6 g，白术15 g，茯苓20 g，丹参30 g，薤白10 g，枳壳10 g，全瓜蒌20 g。3剂，水煎服，日一剂，分两次温服。3剂之后，病人胸闷、憋气消失。之后坚持口服阿司匹林肠溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

2 讨 论

以上2例病人分别在服用替格瑞洛后出现呼吸困难，与活动无关，也同时口服阿司匹林、他汀类、硝酸酯类等药物，可判断应是替格瑞洛所致。通过中医辨证施治后，病例[1]给予自拟清热解毒活血方，在常规活血化瘀的基础加用黄连、虎杖清热解毒，瓜蒌薤白半夏理气散结。病例[2]给予保元汤益气温阳、瓜蒌薤白半夏汤理气散结。口服3剂中药后，呼吸困难症状缓解，可继续口服阿司匹林肠溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。替格瑞洛相关的呼吸困难产生的机制还不是很明确，推测主要有3种[2]：①替格瑞洛是一种ATP的类似物，会有阿糖胞苷似的支气管刺激作用，致呼吸道不良反应、支气管收缩和呼吸困难。②更多研究认为替格瑞洛可通过抑制核苷转运体，抑制腺苷的摄取吸收，从而延长腺苷的半衰期，增加腺苷的暴露量。不断注入腺苷会导致非支气管痉挛的呼吸困难。③迷走神经参与呼吸困难的发生，神经元上的P2Y12通过抑制cAMP的产生，抑制神经信号的传导，理论上替格瑞洛可通过抑制感觉神经元上的P2Y12，使cAMP增加，加强神经信号传导，包括肺部的迷走神经C纤维，从而引起呼吸困难，同时也会引起前列腺素E2增高，强化其激活迷走神经C纤维的作用。

近两年，继欧美心脏病学会指南更新之后，我国相关指南也首次推荐替格瑞洛作为抗血小板治疗的一线用药[3-4]。临床运用替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的病人也越来越多，其主要不良反应有出血、呼吸困难、心律失常和心室停搏、痛风和肾脏损害[2]。张怡等[5]统计了国内3年文献报道使用替格瑞洛治疗的病人，近8%出现呼吸困难，其中0.57%的人因为无法忍受呼吸困难而停药；也有研究表明，替格瑞洛发生呼吸困难的药物不良反应信号较高，可能是中断治疗的主要原因[6]。

中医辨证施治可解决替格瑞洛引起的呼吸困难，为替格瑞洛在临床上更好地运用创造有利的条件。

参考文献：

[1] 邢元,李为民.氯吡格雷抵抗中基因多态性研究进展[J].国际心血管病杂志,2014,41(2):93-97.

[2] 苏子云,袁叶,田溪,等.替格瑞洛相关不良反应的研究进展[J].中国新药杂志,2016,25(8):878-881.

[3] Wessler JD,Stant J,Duru S,et al.Updates to the ACCF/AHA and ESC STEMI and NSTEMI guidelines:putting guidelines into clinical practise [J].Am J Cardiol,2015,115(5 Supple):23A-28A.

[4] 沈卫峰.《急性ST段抬高性心肌梗死诊断和治疗指南》要点介绍[J].心脑血管病防治,2015,15(3):173-176.

[5] 张怡,钱皎,曹爱霖.替格瑞洛致呼吸困难两例并文献分析[J].药学服务与研究,2015,15(3):224-229.

[6] 颜红兵,邵春丽,霍勇.要重视替格瑞洛相关的呼吸困难[J].中国介入心脏病学杂志,2015,23(1):2-4.