急性冠脉综合征抗炎治疗的新进展

任天琪，郭文玲

急性冠脉综合征(ACS)是一组急性心肌缺血的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，后两者又合称急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)。在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块形成过程中，炎症反应不仅导致AS的发生而且影响其进一步发展，局部炎症反应一方面促使冠状动脉不稳定斑块破裂或糜烂，另一方面在斑块破裂后炎症反应又进一步促进血小板活化及聚集，进而形成血栓最终导致ACS的发生。我国估计心血管病病人2.9亿人，其中AMI病人250万人，我国农村地区AMI的死亡率达到70.09/10万，城市地区为56.38/10万，且AMI死亡率呈逐年上升趋势[1-2]。因此临床上急需解决的关键问题在于如何减少炎症对不稳定斑块的不良影响及如何对ACS病人进行有效治疗，从而减少病人的发病率和死亡率。

1 炎症和AS的病理机制

血管内皮细胞在长期血脂异常等危险因素刺激作用下发生损伤。①低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)通过损伤的内皮进入内膜，并氧化修饰成低密度脂蛋白胆固醇(ox LDL-C)，对动脉内膜造成进一步损伤；②单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞及因子表达增加，并从内皮细胞之间移至内膜下成为巨噬细胞；③在细胞因子及促炎介质的作用下平滑肌细胞从内膜迁移至内膜并增殖逐渐形成动脉斑块；当血流动力学发生变化时，促使动脉内膜内皮下组织暴露，激活血小板活化且活化的血小板进一步释放众多细胞因子促进斑块的破裂或糜烂，从而发生不良心血管事件，可见炎症是导致不稳定斑块发生变化的重要因素之一。这些细胞因子及促炎介质包括：C-反应蛋白(CRP)、血小板源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、可溶性细胞间黏附分子(ICAM)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1、P-选择素(PS)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18、干扰素(IFN)-α、肿瘤坏死因子(TNF)-α、CD40配体(CD40L)、基质金属蛋白酶(MMPs)和胱抑素(Cysc)；此外，还有一些可能参与炎症反应的物质，比如血清铁蛋白、尿酸、同型半胱氨酸等。Takeshita等[3]研究发现ACS发作时中性粒细胞升高，进一步证实炎症参与AS斑块的破裂。故抗炎治疗仍是近年来治疗ACS的研究靶点。

2 ACS和抗炎治疗

目前针对ACS抗炎治疗的药物有：羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、环氧化酶(COX)抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)、过氧化物酶增长因子活化受体(PPAR)激动剂、血管紧张素转换抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，试验阶段的药物有：前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂、单克隆抗体靶向白介素1-β(Canakinumab)等。

2.1 炎症和调脂药物

2.1.1 HMG-CoA还原酶抑制剂 其可减少人体内胆固醇的生物合成，能有效调脂和稳定斑块。他汀类药物能够抑制CRP、趋化因子、黏附因子和细胞因子等的释放[4]，且可以通过影响ICAM-1、淋巴细胞相关功能抗原-1、单核蛋白趋化因子-1等黏附因子的表达阻断白细胞向炎症灶的迁移[5-9]，也阻止参与炎症反应的核转录因子kappa B(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α、IL-1b等的表达[10]，以此达到抗炎的目的。他汀类药物的抗炎机制影响AS斑块的形成和内皮细胞功能，且改善ACS病人预后[11]。因此不管ACS病人是否伴有高脂血症都应早期应用他汀类药物治疗。

2.1.2 胆固醇吸收抑制剂 其主要是抑制肠道胆固醇的吸收，降低血清中的LDL-C水平。孔祥江[12]选取133例冠心病病人，依据治疗药物的不同分设对照组与研究组。对照组给予氟伐他汀治疗；研究组给予依折麦布联合氟伐他汀治疗。结果显示治疗前两组病人的各项血脂指标、CRP的改善情况对比无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组的各项血脂指标及CRP的改善情况优于对照组(P<0.05)。依折麦布联合氟伐他汀对冠心病病人的调脂及抗炎效果优于单独使用氟伐他汀的病人，同时也间接说明依折麦布不仅有降低胆固醇的作用，而且也具有抗炎作用。

2.1.3 PCSK9抑制剂 PCSK9是一种主要由肝脏合成的蛋白，它主要通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合形成PCSK9/LDL-R复合物，阻断了LDL-R向细胞表面的循环回收，导致该复合物在体内被溶酶体降解。PCSK9的出现使细胞表面LDL-R表达下调，导致血流中LDL-C清除减少，血浆中LDL-C水平升高[13-14]。Giunzioni等[15]于2016年报道了一项研究提示在生理条件下巨噬细胞不会释放大量PCSK9，但巨噬细胞局部释放的PCSK9可直接作用于血管并参与AS的形成，且oxLDL通过影响IL-1α、IL-6、TNF-α的浓度可以上调PCSK9的表达[16]，进一步导致AS的形成。PCSK9抑制剂通过结合PCSK9而抑制PCSK9与LDL-R结合，阻止LDL-R的降解，LDL-R与LDL-C结合且LDL-R能够正常循环回到细胞膜上，使LDL-C被溶酶体降解，最终达到控制机体血脂的水平、抑制AS的形成和发展的目的。研究表明，将低密度脂蛋白胆固醇降至理想水平是减少心血管疾病事件和死亡率关键的危险因素[17-18]。Sahebkar等[19]通过随机对照试验的Mete分析显示：PCSK9抑制剂对超敏C反应蛋白(hs-CRP)的浓度影响不大，故尽管炎症因子影响PCSK9的表达，但并不能说明抑制PCSK9的表达能够抑制炎症因子的作用。PCSK9抑制剂对他汀类药物不耐受及家族性高胆固醇血症的病人提供了新的调脂药物的选择，但仍需进一步探讨其长期的安全性、潜在的机制，检验其对心血管疾病死亡率的影响等。

2.2 炎症和抗血小板药物 血小板与AS斑块的不稳定性有密切的相关性，不仅参与斑块破裂后血栓的形成，同时释放一些炎症介质参与炎症反应。Weber等[20]将已确诊冠心病和有多项心血管危险因素的8 021例病人随机分配为两组，实验组给予阿司匹林和氯吡格雷，对照组给予安慰剂，实验前后两组均测量hs-CRP，实验组的水平较对照组明显降低，说明抗血小板药物具有抗炎作用。Layne等[21]发现使用抗血小板药物可有效减少CD14(+)、CD16(+)和单核细胞等炎性因子。

2.2.1 COX抑制剂 其抑制血小板COX-1的活性，进而影响花生四烯酸的降解和血栓烷素A2的产生，达到抑制血小板活化和聚集的作用。研究发现，阿司匹林可阻断NF-κB的抑制蛋白(IκB)的磷酸化，抑制IκB的降解，使NF-κB在内皮细胞内维持一种失活形式[22]。NF-κB可介导内皮细胞和平滑肌细胞激活后细胞因子诱导表达生成ICAM-1、血管黏附分子细胞趋化因子-1(MCP-1)[23]。因此，通过NF-κB的失活效应，阿司匹林可阻断 NF-κB与ICAM1、MCP-1等炎症细胞因子的生成和结合，以减轻斑块内的炎症反应，延缓粥样斑块及血栓的形成，为再灌注心肌治疗争取时间，阿司匹林具有抗炎作用应早期用于ACS病人。Kronish等[24]研究发现，ACS病人早期使用阿司匹林可降低心肌梗死和并发症的发生率。

2.2.2 血小板ADP受体拮抗剂 其通过阻断血小板的P2Y12受体抑制ADP诱导的血小板活化。噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂如氯吡格雷，Weber等[20]发现hs-CRP能强有力地预测心血管缺血事件的发生，hs-CRP的水平在应用氯吡格雷后较前明显降低，说明氯吡格雷具有抗炎作用。李芳等[25]将选取的133例受试者分为健康对照组、稳定型心绞痛(SAP)组和ACS组，按照治疗方案不同将各组随机分为氯吡格雷加阿司匹林组(A组)和阿司匹林(B组)，测定各组入院时血浆超敏C反应蛋白和PS水平，治疗1周后复查hs-CRP和PS，结果显示：药物干预前ACS 组的A组、B组病人hs-CRP和PS较SAP组和健康对照组明显升高 (P<0.01)，治疗1周后A组比B组的hs-CRP和PS明显降低(P<0.01)。提示ACS存在明显的炎症过程，氯吡格雷可以下调ACS的炎症细胞因子，氯吡格雷具有抗炎疗效。

新型环戊基三唑嘧啶类(CPTP)P2Y12受体拮抗剂如替格瑞洛，相比较于氯吡格雷、替格瑞洛无须代谢激活，口服后迅速起效，其与P2Y12受体可逆性结合，所以停用该药后血小板功能恢复较快。魏鹏等[26]入选首次诊断STEMI病人107例，将病人按双抗治疗时分为替格瑞洛组(54例)和氯吡格雷组(53例)，观察两组hs-CRP和内皮细胞特异性分子1(ESM-1)的变化水平。两组hs-CRP和ESM-1水平在服药后均呈下降趋势，但替格瑞洛组较氯吡格雷组下降明显，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示替格瑞洛在ACS病人治疗中能够起效迅速，降低细胞的炎症反应及稳定血管内皮，改善AS斑块稳定性。PLATO研究证实[27]，替格瑞洛与氯吡格雷相比，前者明显降低了不良心血管事件及复合终点死亡的发生率。指南建议STEMI病人选择替格瑞洛作为P2Y12受体拮抗剂，然而在选择哪些P2Y12受体拮抗剂应用于其他类型上并未达成统一意见。

2.2.3 GPI 其通过阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体连接纤维蛋白原，以达到阻断血栓形成的目的。目前批准上市的药物有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等。替罗非班可明显抑制ACS病人CRP升高的水平，降低炎性反应、削弱黏附分子的表达和趋化因子的作用[28]。替罗非班还可降低ACS病人血清IL-6、丙二醇、ICAM-1和VCAM-1的水平[29]，提示替罗非班在一定程度上调节ACS病人氧化应激反应异常、炎性反应过度和血管内皮功能障碍。

2.3 炎症与PPAR激动剂 PPAR是一种新的核激素受体，分为3个亚型：PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要在心肌细胞、肝细胞、肠上皮细胞和肾近曲小管上皮细胞等代谢活跃的细胞上表达[30]；PPARβ在很多器官中均有表达，其中在心脏、肾和肠道中表达最高；PPARγ主要在脂肪组织上表达[31]。临床研究显示，PPARα配体(贝特类药物)不仅可以降低血脂，也可降低血浆CRP、IL-6、IL -2、TNF-α和IFN-γ的浓度并表现出抗AS的效应[32-33]。Meredith等[34]研究发现，PPARγ配体抑制基质金属蛋白酶(MMP)mRNA及蛋白的水平，同时也抑制与血管平滑肌增殖相关的MMP9表达和活性，进而抑制血管平滑肌的增殖及迁移。PPAR调节AS、炎症反应、脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性等。目前，PPARγ受体激动剂代表药物为格列酮类药物，这一类药物可用于治疗糖尿病。

2.4 炎症与ACEI及ARB 血管紧张素不仅具有收缩血管及促进醛固酮分泌的作用，同时还是一种重要的炎症介质和促细胞生长因子，对AS的发生和发展发挥着重要的作用。氧化应激在心肌功能障碍和心血管疾病的发展和进步中发挥着关键作用，其可能通过刺激异源二聚体S100a8/a9蛋白复合物(S100a8/a9，属于钙结合蛋白S100蛋白家族)增加心肌细胞趋化因子及细胞因子的表达，激活NF-κB使IL-6和VCAM-1等表达增多，加速AS进程[35-36]。大量的临床基础实验证明，ACEI和ARB可能抑制E-选择素、P-选择素、ICAM-1、VCAM-1从而抑制炎症细胞黏附和化学趋化；可能抑制NF-κB的活化和表达增多；可能抑制MCP-1的表达，从而抑制单核细胞向内皮的迁移，抑制MMP的活化表达和使细胞外基质降解减少[37-39]。尽管AngⅡ诱导的氧化应激临床意义不清楚，但最近的证据显示AngⅡ抑制剂可减少心血管重构和炎症的风险[40]。

2.5 炎症和Canakinumab Canakinumab是一种全人单克隆抗体，选择性地与IL-1β特异性结合，通过阻断其介导的IL-6及CRP诱发免疫反应和炎症作用，不仅显著降低了hs-CRP的水平，并抑制了IL-1β产生过多的炎症反应。2017年8月27 日ESC年会上，Paul MR博士公布了CANTOS试验的结果：Canakinumab不仅具有抗炎作用，同时降低了心血管事件的发生率。该试验纳入既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2 mg/L的稳定型冠心病病人，随机分为对照组和实验组，实验组随机接受50 mg、150 mg、300 mg三种剂量的Canakinumab治疗，对照组给予安慰剂治疗，结果表明与安慰剂相比，hs-CRP水平随Canakinumab剂量的增加而降低，平均随访3.7年后3种剂量的心血管事件发生率分别降低7%、15%、14%，但是该试验也得出Canakinumab组的致命性感染发生率较安慰剂组更高。会议指出Canakinumab是首个也是目前唯一的经随机双盲临床转归终点研究证实的，是显著降低目标人群心血管风险的抗炎药物。但是canakinumab的疗效确定在未来还需深入探讨。

3 总结与展望

炎症从根本上调动了AS疾病的发生，且炎症破坏斑块的稳定性进而导致心肌缺血事件的发生，并且在临床症状稳定后还会持续很长时间，故ACS的发生与炎症具有密不可分的关系，然而ACS与炎症有关的分子机制还有待解决，对不稳定斑块进行预测和有效的治疗仍需进一步探讨，对治疗ACS的药物临床效果与抗炎性能等问题还需进一步深入，同时也需要寻找可靠的炎症标志物以降低不良事件的发生。在未来的临床研究中，应更深入地研究针对不同炎症途径靶向治疗炎症的药物，这将有助于进一步提高病人的生活质量和生存率。

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