促甲状腺激素与脂肪细胞因子、糖尿病关系的研究进展

孙霞 汪大望

近年来，糖尿病患病率呈迅速上升趋势，无论是在发达国家还是发展中国家，糖尿病已成为突出的全球公共健康问题。作为一种复杂的慢性疾病，糖尿病往往并发心脏、血管、肾脏、视网膜及神经等多种系统或组织病变，可引起冠心病、脑卒中、终末期肾病和失明等，是致残和致死的重要原因。中国人群超重和肥胖的患病率近年来迅速上升，肥胖和糖尿病已成为肆虐全球的慢性非传染性疾病。全球慢性非传染性疾病危险因素协作组最新公布的数据表明，全球男性的肥胖患病率由1975年的3.2%增长至2014年的10.8%，女性的肥胖患病率由6.4%增长至14.9%[1]。肥胖是胰岛素抵抗（IR）发生的基础，IR是2型糖尿病（T2DM）及代谢综合征共同的发病机制，也是冠心病、脑卒中等疾病的独立危险因素。甲状腺激素水平和肥胖密切相关，甲状腺疾病患者通常表现出体重、食欲和热量消耗的变化。Javed等[2]研究发现在正常甲状腺功能的肥胖青少年中存在高促甲状腺激素（TSH）血症，血清甲状腺激素水平的轻微变化就能引起局部脂肪堆积及体重增加[2-3]。目前国内外有关T2DM人群TSH与脂肪细胞因子关系的研究少有报道。本文复习新近文献，就TSH与肥胖、脂肪细胞因子、T2DM的关系研究作一综述。

1 TSH与脂肪组织、糖尿病的关系

脂肪组织是一个主动参与能量代谢平衡的器官。脂肪组织可分泌许多脂肪细胞因子调节自身和其他组织的功能，如脂联素、瘦素、内脂素、TNF-α与IL-6等，与IR的发生密切相关。

TSH是一种糖蛋白激素，和促卵泡激素、促黄体激素、人类绒毛膜促性腺激素同属G蛋白耦联受体超家族，所有成员共存一个α亚单位，因此每个激素的不同生物学效应依赖于独特的β亚单位。TSH由垂体前叶分泌，调节甲状腺细胞的生长和甲状腺激素的合成和分泌。促甲状腺激素受体（TSHR）是甲状腺功能关键的调节因子，一直以来被认为是甲状腺滤泡上皮细胞上存在的特殊蛋白。近年来，大量研究表明TSH除了在甲状腺中作用外，也可以直接与甲状腺外组织的TSHR结合，发挥甲状腺以外的效应，如肝脏和脂肪组织等[4-5]。Sumei等[6]认为TSHR是脂肪细胞分化的重要调节因子，脂肪组织中TSHR的异常表达与肥胖相关。目前TSHR在脂肪细胞的信号网络及其下游通路仍未研究清楚。

尽管对甲状腺功能在能量代谢中的作用已有广泛研究，但传统观点仅强调了甲状腺功能减退或亚临床型甲状腺功能低下在肥胖中的作用。国外已有研究提示，在甲状腺功能正常的肥胖患者中，甲状腺激素水平尤其是TSH水平较正常人存在明显差异，表现为肥胖患者TSH水平高于健康人群，而游离三碘甲腺原氨酸（FT3）或游离甲状腺素（FT4）水平同样也高于健康人群[7-8]。

国内外研究资料表明，T2DM患者甲状腺病疾发病率明显升高。尤以亚临床甲状腺功能减退（SCH）最常见，并且女性多于男性[9-10]。Mansournia等[11]研究显示T2DM并发SCH的发生率在10.7%～22.4%。然而，在甲状腺功能正常的T2DM患者中其TSH水平与正常对照组TSH水平有何不同及与脂肪细胞因子的关系未见报道。

2 TSH与脂肪细胞因子的相关性及研究进展

脂肪细胞调节心血管和新陈代谢复杂的生理过程（如能量平衡、碳水化合物及脂类代谢、血栓形成、免疫和炎症）。脂肪组织功能紊乱常与中心性肥胖、增长的心血管疾病的危险性、T2DM存在一定的联系，也是导致低度的炎症状态和IR的因素之一，被认为是促动脉粥样硬化的关键点。国内外许多学者的研究揭示脂肪组织分泌的脂肪细胞因子通过自分泌、旁分泌、内分泌途径在各种复杂的代谢过程中发挥作用，如糖尿病、中心性肥胖、高血压、凝血功能异常等都与脂肪细胞因子有关。近年来的研究发现TSH参与调节脂肪细胞因子的分泌，脂肪细胞表达功能性的TSHR[12]，推测升高的TSH可能作用于表达TSHR的脂肪细胞，通过改变脂肪细胞的生长、分化及调节脂肪细胞的多种脂肪细胞因子分泌功能从而影响心血管系统的功能。

2.1 脂联素与TSH的相关性 脂联素是最早发现脂肪组织释放具有抗糖尿病、抗炎症及抗动脉粥样硬化作用的脂肪细胞因子。有证据表明脂联素水平降低与冠心病、IR、非酒精性脂肪肝及一些恶性肿瘤的发生存在关联。针对血清TSH水平对脂联素分泌影响的研究不多。Mihoko Yamamoto等[13]研究发现甲状腺细胞可能以TSH独立方式影响脂联素的产生。Vatseba[14]发现在亚临床及临床甲状腺功能减退症患者中血清脂联素水平有显著性降低，低水平的脂联素可能是甲状腺功能减退症患者中IR的独立预测因子。

2.2 瘦素与TSH的相关性 瘦素的作用在于调节体重、摄食以及脂肪的储存。关于血清TSH水平与瘦素分泌的关系，Aeberli等[15]研究发现肥胖患者瘦素水平与TSH浓度呈正相关。Sanyal等[16]认为高瘦素水平在肥胖症人群中的高TSH血症中起一定的作用，并且增加了患甲状腺自身免疫疾病及发生甲状腺功能减退的敏感性。

2.3 TNF-α与TSH的相关性 TNF-α主要由脂肪组织分泌。肥胖动物模型中脂肪细胞TNF-α表达明显增加，用可溶性TNF-α受体中和TNF-α后，实验动物IR有所改善。TNF-α缺失可阻止轻度高血糖和高胰岛素的发展，明显改善胰岛素受体信号转导，提高胰岛素敏感性。目前关于甲状腺功能与TNF-α相关性的研究少见。Guzel等[17]研究发现临床甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退患者血清TNF-α水平均较甲状腺功能正常者高。

2.4 IL-6与TSH的相关性 IL-6既是炎症因子也是一种脂肪细胞因子，IL-6可通过多种机制影响胰岛素的敏感性，引起IR和T2DM的发生。炎症反应在代谢综合征发生及发展过程中起到重要作用[18]。有实验证明血清中IL-6水平与IR水平呈正相关[19]。有学者提出IL-6升高是冠状动脉综合征的早期基础病变严重并发症的指标[20]。IL-6是肝细胞产物C反应蛋白（CRP）的主要调节因子，也是心血管疾病（CVD）新的监测指标，其对预测长期的CVD事件作用独立于CRP之外。

包括脂肪细胞在内的各种细胞可以分泌IL-6，这部分细胞也称为TSH应答细胞。Antunes等[21]在TSH促进脂肪细胞分泌IL-6方面进行了比较深入的研究，他们观察到TSH可以促进3T3-L1细胞、3T3-F442A细胞及人类分化的脂肪细胞分泌IL-6。在此研究的基础上，他们又深入探讨了这一变化的机制，结果显示TSH可以促进分化的3T3-L1细胞分泌IL-6是通过cAMP-蛋白激酶A通路激活IL-6的基因转录来实现的。而TSH促进人类脂肪细胞分泌IL-6是通过核因子-κB的激活来实现的。

2.5 内脂素与TSH的相关性 内脂素是一种在内脏脂肪组织高度表达的脂肪细胞因子，具有类胰岛素样降血糖和促进脂肪细胞分化的作用，在糖脂代谢中起着重要作用。目前国内外未见有针对TSH与脂肪细胞因子中内脂素关系的基础实验及临床研究。

3 TSH与IR的相关性

甲状腺激素长期来被认为是维持糖代谢稳定的重要的因素，一些学者已有报道胰岛素与TSH调整机制之间相互作用。IR是糖尿病重要的发病机制，IR存在高胰岛素血症是代谢综合征的重要特征并通常伴随着肥胖。关于TSH与IR的研究近年来国内外有不少报道，有研究显示，脂肪细胞表面TSHR表达与肥胖呈正相关，升高的血清TSH是代谢综合征发生的重要危险因素，与IR呈正相关[22-23]。

综上所述，TSH除了在甲状腺中作用外，也可以直接与甲状腺外组织的TSHR结合，发挥甲状腺以外的效应。TSH参与调节脂肪细胞因子的分泌，脂肪细胞表达功能性的TSHR。目前国内外TSH与血清脂肪细胞因子关系的相关研究还不成熟，其研究结果差异较大,部分仅在动物实验阶段；而在T2DM患者中针对TSH与脂肪细胞因子的关系研究未见明确报道。有研究显示,TSH与IR存在正相关,TSH可能在T2DM和肥胖的发病机制中起重要的作用。