生物制剂联合免疫抑制剂治疗银屑病研究进展

张玲玲 龚 瑜 史玉玲

银屑病(psoriasis)是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，是在多基因遗传背景下由T细胞介导的疾病。我国流行病学所得患病率为0.47%[1]。在国外，欧洲的患病率可达1%～3%[2]。目前已知参与银屑病发病的T细胞亚群主要有CD4+Th1细胞、Th17细胞和Th22 细胞。

这些T细胞亚群及其分泌的一系列细胞因子，形成了银屑病的炎性病理环境，从而促进银屑病的发生发展[3]。针对重要的免疫发病环节及炎症介质，已经研发出了多种靶向性生物制剂。目前被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗银屑病的生物制剂根据其作用机制分类如下：①抑制T细胞活化制剂：阿法西普(alefacept)、依法利珠单抗(efalizumab)；②肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)拮抗剂:英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)；③IL12/IL23P40亚单位拮抗剂：乌斯奴单抗(ustekinumab)。④抗IL-17A单克隆抗体：secukinumab和ixekizumab。

与传统的治疗药物相比，生物制剂的优势在于使中重度银屑病患者病情得到较快缓解，并阻止疾病的进展。此外，治疗银屑病的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、环孢素(cyclosporine,CsA)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)等。在众多的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，炎性肠病等的临床研究中,生物制剂和免疫抑制剂的联合治疗常被证明比单独使用生物制剂效果更显著[2]。以下本文将对其相互作用机制，临床疗效及安全性的研究进展进行综述。

1 生物制剂与免疫抑制剂药代动力学的相互作用

1.1 免疫抑制剂的药代动力学 免疫抑制剂如MTX、AZA等是通过肝、肾代谢。MTX被摄取到细胞中后，转换为MTX-聚谷氨酸，它在组织中停留相当长的时间，这允许MTX每周一次给药[4]。硫唑嘌呤的代谢过程和MTX类似[2]，有数据表明，阿达木单抗和赛妥珠单抗的治疗并不会改变类风湿性关节炎患者MTX的药代动力学。因此两者联合使用时并不需要考虑MTX的剂量调整[5，6]。

1.2 生物制剂的药代动力学 生物制剂进入体内后，可经过蛋白质水解途径被人体所清除。MTX和单克隆抗体的联合使用明显减少了英夫利昔单抗，阿达木单抗和戈利木单抗的清除率，导致类风湿性关节炎患者体内单克隆抗体的暴露量更多[7]。免疫抑制剂对生物制剂免疫原性有影响，免疫原性指的是抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或者致敏淋巴细胞的能力。抗药物抗体(anti-drug antibodies,ADA)的产生和以细胞为基础的免疫反应都是在治疗当中不希望出现的。几乎所有的TNF-α拮抗剂都会有ADA的产生，免疫抑制剂的使用可以降低所有来源(嵌合、人源化)的TNF-α拮抗剂的ADA发生率，他们可以抑制激活的免疫细胞，因此，MTX、AZA都是作为TNF-α拮抗的基础免疫抑制剂[2]。在一项阿达木治疗类风湿性关节炎患者的临床实验中，将患者分为两组，联合与不联合MTX，在28周的治疗后，抗阿达木单抗的发生率分别为12%和38%[8]。

2 免疫抑制剂和生物制剂联合使用的临床效果

目前的临床研究表明，生物制剂和免疫抑制剂联合使用多集中在依那西普，英夫利昔单抗和阿达木单抗上。下面重点介绍这三种生物制剂与免疫抑制剂的联合治疗。

2.1 依那西普(etanercept)联合免疫抑制剂的临床应用 依那西普是TNF-α受体可溶性融合蛋白，由人类TNF受体P75的细胞外部分与IgG1的Fc段连接产生，能与可溶性的TNF-α和TNF-β结合，并使之丧失生物活性。

在依那西普联合MTX的试验中，Gottlieb[9]对比了依那西普联合MTX与依那西普单用时的临床效果，478例患者银屑病皮损面积和严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index， PASI)评分≥10，前组239例接受MTX联合依那西普，后组单用依那西普。在24周后，前后两组达到PASI75的比例分别为77%，60%。在Babino[10]的试验中，对22例单用依那西普效果不佳的患者联用MTX，22周之后PASI评分由12.5下降为2.5。故对单用依那西普疗效不佳的患者，联合免疫抑制可以获得良好的临床效果。在Zachariae等[11]的研究当中，59例患者被随机分为两组，依那西普组(n=28),依那西普联合MTX组(n=31)，24周时，两者达到医生对病情的总体评价(Phisician’s Global Assessment ，PGA)清除或者完全清除的比例为37%和67%，两组安全性的数据类似。可以看到，两者联合使用的疗效要优于单用。同时不良反应的发生率并没有增加。

依那西普联合CsA治疗银屑病的病例较少，一项[12]两者联合治疗7例难治性银屑病的研究中，患者口服环孢素A 200 mg/日，注射依那西普50 mg/周，后期进行减量维持治疗。56周后，患者的PASI评分下降了93%。联合治疗改善患者的病情，提高患者生活质量。在Yamauchi等[13]的试验中，8例银屑病患者开始时接受CsA直到达到PASI50，后期CsA减量并使用依那西普。两者联用期间，银屑病的皮损并没有反弹。说明在CsA过渡到依那西普的治疗中，两者联合可以有效的控制银屑病皮损。

2.2 英夫利昔(infliximab)联合免疫抑制剂的临床应用 英夫利西单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体。由鼠源性IgG的Fab段与人源性IgG的Fc段嵌合而成，可与TNF-α以1∶2的比例结合，使其丧失生物学活性。

在英夫利昔联合MTX中，联合用药增加了英夫利昔的临床效果。但不良反应的发生率并没有增加。有一项多中心[14]银屑病性关节炎的研究，入选100例患者，其中47例患者联合用药。54周时，联合组和单用英夫利昔组达到银屑病皮损面积和严重程度指数下降75%，即PASI75的比例分别为53%、48%。两组副反应的发生分别为88%、83%，无统计学差异。这个实验说明联合MTX增加了英夫利昔的疗效。Goedkoop等[15]进行的一项研究中，11例银屑病患者接受英夫利昔联合MTX治疗，第16周时，11例患者的PASI评分平均值从12.3下降到1.8。

2.3 阿达木(adalimumab)联合免疫抑制剂的临床应用 阿达木单抗是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，其半衰期为12～14天，一般第1周起始剂量80 mg皮下注射，第2周40 mg，以后每2周1次40 mg，疗效不明显时可以每周1次40 mg皮下注射。

阿达木联合MTX治疗银屑病中，De Groot等[16]检测了阿达木联合MTX治疗的银屑病皮损，4周之后，CD3，CD68，CD161等炎性标记物明显下降。另外，Karanikolas等报道了一项[17]试验，病人数量为55，58和57例，分别接受环孢素A(2.5～3.75 mg/kg/天)，阿达木(40 mg两周一次)和两者联合使用。在12个月之后，达到临床ACR50的比例分别为36%，69%和87%。Gattu[22]对5例银屑病患者，初始采用CsA治疗，后期在CsA减量的同时使用阿达木，在转变期间患者没有新的皮损出现。

综上所述，在现有生物制剂和免疫抑制剂联合使用中[19]，大量文献报道，生物制剂联合免疫抑制剂效果要优于生物制剂单独使用。在银屑病患者从CsA过渡到生物制剂的过程中，CsA联合依那西普和阿达木，可以避免病情的加重和新的皮损出现。

生物制剂和免疫抑制剂联合使用后疗效的增强，我们认为可能和联用之后患者体内单克隆抗体暴露量增多有关[20]。另外，抗TNF-α抗体清除率下降的可能机制是在免疫抑制剂存在的情况下，单克隆抗体的免疫原性下降了，从而ADA的产生下降。其它的可能机制还有单克隆抗体和药物之间的相互作用，例如MTX下调Fc受体在单克隆细胞中的表达，这可能会导致抗TNF-α抗体的分布改变等[21]。

3 生物制剂和免疫抑制剂联合使用的安全性的评估

大量的数据显示抗TNF-α药物的安全性一般是可靠的。罕见的不良反应包括严重感染、肺结核、侵入性的真菌、恶性肿瘤、乙肝炎病毒再激活、肝毒性、心脏衰竭、超敏反应、脱髓鞘疾病和狼疮样综合征。但不良反应的发生也和治疗随时间的变化、疾病相关的并发症、年龄等因素有关。但这些事件是低频率的，并且缺乏大量、长期、相对可靠的数据支持[22]。

此外，前文表明免疫抑制剂和TNF-α拮抗剂的联合使用，其不良反应的发生率和生物制剂单用时基本一致[11,14]。在SONIC等人的试验当中[23]，三组病人单用硫唑嘌呤，单用英夫利昔和两者联合，在54周之后，分别有5.6%，4.9%，3.9%的患者发生了严重感染。这些结果表明合并治疗并没有提高严重感染的可能性。在一个有19 591例患者，用TNF-α拮抗剂治疗类风湿关节炎的长期试验中[24]，TNF-α拮抗剂联合MTX相比MTX单独使用，淋巴瘤的发生率并没有提高。以上这些结果表明联合治疗并没有提高严重感染和肿瘤的发生率。有试验[25]证实两者联合发生严重感染或主要心血管不良事件的概率很低。

4 结语

银屑病是多种免疫细胞和分子参与发病过程的免疫异常性疾病。生物制剂针对发病机制中的某些环节，在临床应用中显示出了良好的疗效，加用免疫抑制剂可以提高临床疗效，患者达到PASI50，PASI75的时间缩短，生物制剂的总使用量减少，减轻患者的经济负担。在实际情况中，医生需要结合患者病情和已有资料来决定是否联合免疫抑制剂。同时其有效性和安全性仍然需要大量的临床研究来进一步证实，为生物制剂单独使用效果不佳的患者用药提供更确切的参考。

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