高血压左心室肥厚的形成机制研究进展

束长城，魏万林

作者单位：1 100034 北京,中央军委机关事务管理总局保健处;2 100700 北京,陆军总医院心内科

高血压是最常见的心血管疾病危险因素，极大威胁着人们的身体健康。左心室肥厚（LVH）是高血压最常见的靶器官损害之一，也是心功能不全、心律失常、脑卒中乃至猝死等不良心脑血管事件的独立危险因素[1]。左心室肥厚是机体对长期增加的血液动力学负荷的一种适应性改变，表现为室壁增厚、心肌重塑和心肌重量增加，其重塑过程涉及许多方面。越来越多的研究发现，长期的血流动力学负荷不是形成LVH的唯一因素，对多种族大规模人群的MESA研究表明LVH可以早于高血压出现[2]，以及许多降压药物虽能够降低血压，但不一定改善和影响LVH 的形成[3]，从而揭示LVH的形成还有其他影响因素，其发病机制是多方面的。近年来，高血压LVH形成机制在细胞分子生物学领域取得一些进展，现总结如下。

1 胞外刺激因素

1.1 血流动力负荷包括压力超负荷和容量超负荷 当压力超负荷即后负荷增加时，通过机械拉伸的直接作用，刺激心肌纤维蛋白合成，促进肌节平行性增长，以致心肌细胞体积变大且伴有细胞间质增生，形成室壁增厚而心室容量正常的向心性心肌肥厚。此外，压力超负荷时，还可作用于牵张受体，致使细胞内信号发生变化，刺激心肌组织产生的各种神经体液因子，如内皮素（ET-1）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、儿茶酚胺（CA）等促使LVH的发生。而当容量超负荷即前负荷超量时，心室容量变大，室壁变薄，肌小节呈串联式增长，心肌细胞变长，胚胎蛋白表达增多，室壁增厚伴心室扩张呈离心型心室肥厚表现。Krepp等人研究表明，舒张压水平与LVH密切相关[4]。

1.2 神经体液因素 包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），交感神经-肾上腺素系统，血液流变学，氧化应激，内皮素（ET）及胰岛素抵抗（IR）等。

1.2.1 RAAS RAAS是高血压LVH发生、发展的重要因素之一。实验发现[5]，循环系统与心脏局部的RAAS系统共同参与心肌纤维化过程。①血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为RAAS的启动因子，具有十分强大的正性变力作用和缩血管作用，可促进细胞蛋白合成，参与LVH早期阶段的信号转导。AngⅡ能通过ATl受体促进培养的心肌细胞c-myc、c-fos等原癌基因的表达，加速细胞增殖和合成胶原，导致心肌肥大的发生发展。②较高强度的AngⅡ可致内皮细胞收缩、合成以及诱发内皮素的产生，内皮素又可刺激基质金属蛋白酶的释放，从而降解基底膜上的Ⅳ型胶原，以及激活结缔组织生长因子（CTGF）等多种生长因子，而CTGF可诱导合成胶原蛋白，以致加速血管周围和细胞间质的纤维化。③醛固酮（ALD）是人体最重要也是作用最强的盐皮质类激素。大量研究表明，高血压患者的醛固酮受体数量和左室质量指数（LVMI）具有正相关的联系，说明其受体数量上调与高血压左室肥厚的形成相关[6]。

1.2.2 交感神经-肾上腺素系统 交感神经系统亢进在高血压LVH的形成中极其重要，神经内分泌系统的激活可诱发心室重构。Schlaich等[7]运用去甲肾上腺素溢出法来检测心脏交感神经的活性，发现高血压LVH患者的心脏交感神经传动要比高血压没有LVH的患者明显加快。高血压患者交感神经活性增强，可通过上调α和β肾上腺素受体影响心肌肥厚和纤维化的形成。儿茶酚胺增多可影响兴奋相应受体加速蛋白质合成、心率增快，心脏的压力和容量负荷均增加，导致LVH[8]。上述研究均说明交感神经增强以及NE血浓度的增高与高血压左室肥厚的形成密切相关。

1.2.3 内皮素（ET） ET不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是一种具有强大收缩血管作用的活性多肽，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用，是调节心血管功能的重要因子。许多研究表明，心肌组织中高浓度的ET与左室肥厚的形成密切相关。ET-1另有两个同分异构体家族即ET-2，ET-3，其差别在于个别氨基酸的残基，其中生物活性最强且对心血管起主要作用的是ET-1，也是目前被发现的最强收缩血管剂。研究发现，ET-1可通过激活PKC、PLC、MAPK及CA2+，信号通路以及激活心脏NADPH氧化酶，从而强化氧化应激，影响心肌肥厚[9]。

1.2.4 氧化应激 研究发现，各种病理状态下均可诱发氧化应激，如AngⅡ浓度的增加、高胰岛素血症、心脏的机械刺激以及炎症等胞外刺激信号，均可发生氧化应激，促使心肌细胞NADPH氧化酶产生大量ROS，进而激活心肌肥厚的MAPK途径[10,11]。此外，在心血管系统中，自由基的不平衡可降低一氧化氮（NO）的生物效应，打破肥厚因素和抗肥厚因素之间的平衡，最终将诱导心肌细胞肥大和心肌纤维化。

1.3 细胞因子（CK） 细胞因子是一类由细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。众多细胞因子在体内可通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥效能，在调节细胞增殖、分化、代谢活动中发挥着重要作用。正常情况下，众细胞因子处于平衡状态。当高血压、应激状态等平衡被打破时，调控细胞肥大和心肌纤维化的因子增加而降解心肌肥厚的调节因子减少，进而影响心肌肥厚的发生。

1.3.1 生长因子（GF） GF是调控细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类激素，如转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）等这些生长因子均与LVH的形成有关。其中，TGF-β被认为是最有效的调控LVH和促纤维生成的细胞因子，给予超负荷压力后，TGF-β的激活可致使收缩蛋白和基因的过度表达、影响细胞外基质产生及心肌肥厚形成[12]。

1.3.2 炎性细胞因子 炎性细胞因子是与炎症相关的一类因子，由免疫细胞和一些非免疫细胞产生和分泌，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1、6等，可调节细胞的分化、增殖及诱导细胞发挥功能的多肽或糖蛋白，具有细胞免疫调节效应。炎性因子可分促炎性因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）和抗炎性因子（如IL-4和IL-10等）。一些巨噬细胞的活化，可刺激多种炎性因子的产生，由于炎性因子互相作用，可使免疫调节系统参与心肌肥厚的发生发展过程。心肌营养素-1（CT-1）是一种促心肌肥厚的活性物质，为IL-6细胞因子家族的新成员之一。CT-1与gpl30受体结合，利用JAK-STAT通路来致使未成熟心肌细胞的分化和增殖，并刺激心肌细胞肥大[13]。肿瘤坏死因子-α是与心肌肥厚相关的重要炎性因子之一。实验证明，TNF-a可运用p38 MAPK和NF-kappaB通路阻断过氧化物酶体增生物激活受体共活化物-1a，进而增加氧化的葡萄糖，下调酮酸脱氢酶激酶4的表达，降低过氧化物酶体增生物激活受体及甾醇相关受体α的转录因子DNA的结合活性，进而诱导心室重塑[14,15]。

2 胞内信号转导

肥厚心肌中大概存在三种达到信号开关作用的跨膜受体：一是G蛋白耦联受体如ETA受体、AT1受体及NE、PE等受体；二是具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体如HBF、FGF、PDGF等受体；三是可利用胞质非受体酪氨酸激酶的细胞因子受体。细胞内信号转导途径错综复杂且各通路之间又有着密切的联系。

2.1 丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）信号转导路径 MAPK路径是真核细胞中重要的信号转导通路之一，胞外产生的刺激信号可通过胞膜的G蛋白耦联受体或酪氨酸激酶受体等环节而激活MAPK转导通路，再经过调控核内转录因子，影响细胞分化、增殖及肥大的发生发展。MAPK可分为4个亚族：ERK、p38、JNK和ERK5。丝裂素活化蛋白激酶信号转导路径被认为是诸多胞外信号引起细胞肥大的胞内信息传递的共同途径。Xiong等研究，通过中药抑制自发性高血压大鼠心肌中ERK的表达，达到减轻高血压大鼠的左室肥厚的作用，说明EKR在高血压左室肥厚中起着重要位置[16]。除ERK信号外，研究表明：p38、JNK、SAPK的激活也参与影响细胞肥大效应的形成[17]。

2.2 蛋白激酶C（PKC）信号转导路径 PKC是生长因子信号转导路径中一个重要的蛋白激酶。哺乳动物体内已发现12种PKC异构体，根据成员在细胞定位、底物和活化方法的区别，分为以下三类：①novel PKC （nPKCs）：包括PKCζ、PKCθ、PKCε、PKCη和PKCμ等亚型，分子量为77-83KD，只受DAG即可被活化，不受Ca2+激活；②conventional PKC（cPKCs）：包括PKCα、PKCβⅠ、PKCβⅡ和g亚型，分子量为76-78KD，需要Ca2+和二脂酰甘油（DAG）共同作用才能被激活；③atypical PKC（aPKCs）：包括PKCλ、PKCNc等亚型，分子量是67KD，不依赖DAG和Ca2+活化，可被三磷酸肌醇与AngⅡ激活。PKC可存在于心脏的心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及成纤维细胞等多种细胞胞浆中[18]，同时可被细胞因子、机械牵张和G蛋白偶联受体激动剂等信号刺激所激活。过度表达PKC可诱导明显的心肌肥厚[19]。在苯肾上腺素诱导的新生大鼠心肌细胞肥厚模型中，磷酸化蛋白激酶Cζ（PKCζ）和STAT3磷酸化表达亦明显升高[20]。众多研究认为，PKC是生长因子信号转导通路中的一个重要的蛋白激酶，它可通过不同机制刺激基因表达，促进细胞分化增殖，是细胞肥大信号转导通路中的共同途径之一，在影响细胞肥大的效应中发挥着重要角色。

2.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks）信号转导路径 PI3Ks是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，功能上是Akt（PKB）活化的首要调节者，可以特异性的让肌醇环上3位羟基被磷酸化。其产物3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇是下游底物分子磷脂酰肌醇依赖性激酶（PDK）的变构激活剂。PI3K并不能直接活化PKB/Akt，但可使PKB/Akt聚集到胞膜而发生构象的变化，进而被PDK-l磷酸化，PDK-1催化Akt/PKB的Ser473和Thr308磷酸化，使Akt/PKB完全被激活，随后从细胞膜上释放出来，得以进入细胞浆内引发信号转导通路的连锁反应[21]。目前普遍认为，PI3Ks蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节，PI3K活性的增加常与细胞肥大相关。

2.4 JAK-STAT信号转导路径 此转导路径主要由受体、JAK激酶与STAT三部分组成。STAT作为JAKs的靶向目标蛋白，是细胞质中的转录因子家族。众多细胞因子、白细胞介素及非免疫性生物化学介质等能刺激相应受体，从而激活JAK-STAT信号通路，如：白细胞介素-6（IL-6）、白血病抑制因子（LIF）、心肌营养素-l等。STAT3在心脏中的作用研究较多。体内外实验均证实，STAT3可在心肌肥大中起正性调节作用[20]。gpl30激活后使STAT3转位入核，启动与心肌肥大相关基因的表达。过度表达STAT3的在体内外均可明显诱导心肌肥大[22]。

3 基因转录和遗传因素

在心肌细胞中都有原癌基因的表达，正常情况下，它处于低表达或不表达状态，在细胞的生长和发育过程中，发挥着重要的作用。但在某些特定条件下，心肌细胞中的原癌基因被异常激活，过度表达则会诱导LVH的发生[23]。已证实：GN63-825T、GNT-63等位基因与左心室肥厚显著相关；血管紧张素转化酶（ACE）基因的多态性与血浆ACE水平显著相关。不论是血流动力学因素及神经体液因素，还是细胞因子所导致左心室肥厚，都要经过细胞内外信号转导路径发生作用，以致促进原癌基因和胚胎基因的过度表达。它们的编码产物大多是一些重要的转录调节因子，能作用于下一级基因，促使心肌细胞蛋白、间质胶原合成增加、细胞体积增大，从而导致心肌肥厚的发生。

Franmingham心脏研究和Bauml等研究发现，高血压左心室肥厚患者存在一定的遗传倾向[24]。Xue等认为，除血压等因素外，LVH的个体差异中60%由遗传因素引起[25]，某些遗传易感的患者血压轻度增高就会出现左心室肥厚[26]。对遗传因素的研究仍处于早期阶段，现已进行了不同人群的全基因组连锁和关联研究，其目的是确定影响左心室质量的基因[27]。

综上所述，LVH的形成机制错综复杂，涉及胞内、外刺激因素、基因及遗传等诸多因素影响。目前，LVH的形成机制研究已涉及到分子遗传学领域，对诸多因素关系之间的研究也越来越多，应结合临床实际加以探索，进一步认清其可能的分子遗传学机制，为研发临床新药以及未来的基因治疗，提供坚实的理论支撑，进而预防心血管恶性事件的发生。