抗肝细胞癌血管生成药物的研究进展

刘凯　包剑锋

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第6大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第2大原因，预后差，病死率高[1]。2015年我国HCC发病例数约46.61万，病死例数约42.2万，发病率和病死率均占到全球50%以上[2]。早期HCC首选治疗方法是手术切除和肝移植。但HCC起病隐匿，进展迅速，确诊时患者多已是局部晚期或发生远处转移，已不具备手术指征，而处于晚期HCC的患者治疗困难，病死率高。目前，晚期HCC的主要通过分子靶向药物进行全身治疗，主要作用于靶点发挥作用：生长因子及受体、Ras/Raf/Mek/Erk信号通路、PI3k/Akt/mTOR信号通路、NF-κB信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、细胞周期相关因子、抗血管生成[3]。HCC属于典型的富血管恶性肿瘤，对血管的依赖性较其他肿瘤更为明显，此外微血管内皮细胞相对稳定，突变率低，相比其他靶点，诱导耐药发生的概率较低；血管内皮肿瘤细胞可直接被血液中的药物作用，避免药物靶向运输的问题等，因此抗血管生成治疗有很大优势。然而，随着临床逐步广泛应用，抗HCC血管生成药物也暴露出不足之处，本文就其研究进展综述如下。

1　抗HCC血管生成药物及其不足之处

1.1主要抗血管生成药物研究发现，血管内皮细胞生长因子（VEGF）是可直接作用于血管内皮细胞的最强生成因子[4]，且血小板源性生长因子（PDGF）在HCC中亦高表达，因此VEGF与PDGF成为抗HCC血管生成治疗的2个重要靶点[5]。其主要代表药物：一线药物如索拉菲尼（德国拜耳药业，200mg/片，NDA：207012），二线药物如贝伐珠单抗（瑞士罗氏制药，4ml/瓶，BLA：125085）、舒尼替尼（美国辉瑞公司，25mg/片，NDA：021938）、雷莫芦单抗（美国礼来公司，100mg/瓶，BLA：125477）等。

索拉菲尼一方面通过抑制Raf/Mek/Erk信号传导通路中Raf-1、B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶直接发挥抑制肿瘤生长作用，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR-2，VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）的酪氨酸激酶及干细胞生长因子（c-Kit）受体活性来阻止肿瘤新生血管形成，间接抑制肿瘤细胞生长。一项关于索拉菲尼治疗晚期HCC的大型前瞻性随机对照临床试验表明，肝功能Child-Pugh A和B患者的中位生存期分别为322、240d，无进展生存期分别为183、208d，提示治疗越早，获益越多[6]；而在另一项试验中，索拉菲尼将不能手术的肝功能Child-Pugh A的肝硬化HCC患者中位生存期延长了2.8个月；同时一项随机试验也表明索拉菲尼能给患者带来生存获益；这些研究都进一步证实索拉菲尼已成为全身治疗晚期HCC的一线药物[7]。因此，索拉菲尼是被美国FDA批准的唯一一个用于治疗进展期HCC患者的抗血管生成药物。

以阻断VEGF/VEGFR信号传导通路为靶向的贝伐珠单抗与以VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、Kit、Fms样酪氨酸激酶3和RET等为靶点的舒尼替尼尽管也能够抑制HCC细胞生长，提高晚期HCC患者生存期，但是在疗效上都尚未超越索拉菲尼，仅作为二线治疗药物。一项比较舒尼替尼与索拉菲尼用于治疗晚期HCC的国际多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究结果显示，与索拉菲尼相比，舒尼替尼在延长中位生存期、疾病进展时间方面并没有提高，但严重不良反应事件发生率却提高了8%，因此该临床试验被迫提前终止[8]；而贝伐珠单抗在晚期HCC患者中进行的Ⅱ期临床试验中发现，13%的患者表现出部分缓解和65%的患者无进展生存期为6个月，尽管表现出良好疗效，但与索拉菲尼比较仍有差距[9]。

雷莫芦单抗是重组IgG1单克隆抗体，能够特异性地与VEGFR-2结合，阻断其与VEGF配体结合，进而阻止VEGFR-2激活发挥作用。一项评估雷莫芦单抗在治疗HCC安全性和疗效性相关的随机、双盲、多中心的Ⅲ期研究发现，在甲胎蛋白≥400 ng/ml的亚组中，治疗组在中位生存期上比对照组提高了3.6个月，且P＜0.05[10]。Kudo等[11]研究进一步发现雷莫芦单抗可改善总生存期、无进展生存期及客观反应率，且耐受性良好，因此雷莫芦单抗目前被作为治疗HCC的“孤儿药”。

1.2最新研制的抗血管生成药物为寻找能够超越索拉菲尼疗效的药物，研究者们作了不少研究和探索。如阿西替尼（美国辉瑞公司，5mg/片，NDA：202324）是作用于VEGFR1-3、PDGFR和c-Kit等靶点的选择性抑制剂，虽然已成为治疗晚期肾癌的二线抗VEGF的靶向药物，但在一项全球、随机化、安慰剂对照Ⅱ期研究中发现，阿西替尼对局部晚期或转移性HCC患者的临床疗效却不尽如人意，阿西替尼组中位生存期为12.7个月，安慰剂组为9.7个月（P=0.287），结果未能达到设计终点[12]；而linifanib、brivanib等相关新药在与索拉菲尼相比较的Ⅲ期临床研究中疗效均未达到试验目的[13-14]。

1.3临床耐药现象尽管索拉菲尼相比其他VEGF靶向药物，在晚期HCC患者中表现出更优的生存获益，然后随着临床的广泛应用，索拉菲尼仅仅对30%的晚期HCC患者有效，而且在使用6个月内即出现耐药现象[15]；加之，它仅能将患者的中位生存期延长到不足1年，疾病进展时间未超过4个月，而且84%的患者会因不良反应事件导致频繁减少剂量，主要不良反应包括严重的皮肤毒性（30%）、厌食（13%），17%的患者会因肝功能不全（6%）停止治疗[16-17]。而Howell等[18]研究进一步证实索拉菲尼治疗晚期HCC诱发的毒副反应与患者的总生存期密切相关。这些都限制了索拉菲尼在临床上的使用。

2　应对策略

目前大多数患者接受索拉菲尼治疗后最终都会发生获得性耐药，反而严重抵消了其临床疗效，这已成为HCC治疗的严峻挑战。面对这种困境，临床采取了诸多方法来提高晚期HCC患者生存期，包括多种抗血管药物联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）、索拉菲尼联合化疗、免疫治疗及耐药抑制剂治疗等。

2.1抗血管药物联合TACE目前治疗不能手术切除的中晚期HCC患者最常用的方法是TACE，但其可引起肿瘤组织缺氧而使VEGF及PDGFR高表达，这可能是其触发血管生成机制导致肿瘤复发的重要因素[19]。根据抗血管生成药物的作用靶点，两者联合应用在理论上可进一步提高疗效。

Chao等[20]应用索拉菲尼联合TACE治疗197例中期HCC患者，结果表明完全缓解率、部分缓解率分别为52.6%、16.8%，中位无进展生存期和中位疾病进展期分别为384、415d，3年生存率为86.10%，且因不良事件停止治疗率较低，该研究结果表明TACE与索拉菲尼联合治疗HCC的患者耐受性和疗效较好。在一项评价索拉菲尼联合TACE治疗124例巴塞罗那分期（BCLC）B与C的HCC患者疗效的临床研究中发现[21]，BCLC-B患者中接受索拉菲尼+TACE治疗的比单独接受TACE在生存期上提高了7个月，而BCLC-C患者中接受索拉菲尼+TACE治疗的则将生存期从4个月提高到9个月，并且接受索拉菲尼+TACE治疗的患者中部分缓解率增加（43.2%vs 3.3%），毒副反应均可控，这进一步证实了在治疗BCLC-B与C的HCC患者中，TACE联合索拉菲尼比索拉菲尼或TACE单独使用更有效，尤其BCLC-C患者中有显著的生存获益和肿瘤缩小。

在一项贝伐珠单抗联合TACE治疗TACE-抵抗性HCC的安全性和有效性临床试验中发现，13例患者中部分缓解2例，疾病稳定8例，疾病进展3例，中位无进展生存期为356.5d，中位生存期为410d；ECOG评分改善者6例，肝功能改善者6例[22]。这说明贝伐珠单抗联合TACE治疗HCC可以改善患者肝功能，阻止其进一步恶化。而在国外一项评估TACE联合贝伐珠单抗治疗HCC患者疗效的Ⅱ临床试验结果中发现并没有改善生存期，反而有严重的脓毒症不良反应[23]。因此，这两者联合应用在HCC患者的疗效有待以后临床研究进一步明确。

为了评估舒尼替尼联合TACE治疗晚期HCC的安全性和疗效性而进行的一项Ⅱ前瞻性试验结果表明，16例患者中部分缓解2例，疾病稳定11例，中位生存期为8个月，总生存期为14.9个月，临床收益率达81%，且作为潜在血管生成标志物的可溶性VEGFR-2、IL-8及IL-21水平下降，该试验说明联合治疗具有良好生存获益，且毒性可控[24]。Chen等[25]应用舒尼替尼联合TACE治疗晚期HCC患者，发现中位生存期、中位疾病进展时间分别延长了2.5、1.4个月，这说明舒尼替尼联合TACE比单独治疗晚期HCC疗效佳，这可作为治疗晚期HCC的一种方案选择。

2.2索拉菲尼联合化疗与其他实体瘤相反，全身化疗在治疗HCC并未被常规使用，这是因二氢嘧啶脱氢酶，P-糖蛋白基因产物与多药耐药基因（MDR-1）高表达而将HCC视为化疗耐药性肿瘤，加之HCC患者多有肝脏疾病，不能耐受全身化疗[26]。但当部分晚期HCC患者无法进行TACE或消融术，化疗联合索拉菲尼治疗方案成了潜在选择，目前已有多项化疗联合索拉菲尼治疗晚期HCC患者以评估疗效的试验。

一项以索拉菲尼为主的化疗方案[索拉菲尼+奥沙利铂（中国江苏恒瑞公司，50mg/瓶，批号：H20000337）、索拉菲尼+优氟泰（中国天津太河制药，112mg：50mg/粒，批号：H12021017）]治疗140例晚期HCC患者的疗效评估试验中发现，总观察人群的完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、疾病进展率分别为2.26%、21.80%、33.08%和42.86%，中位生存时间为9.3个月，累积6个月、1年、2年生存率分别为54.14%、30.83%和8.27%，该结果说明以索拉菲尼为主的化疗方案可成为治疗晚期HCC较好的姑息疗法[27]。而在一个双盲Ⅱ期研究中，与阿霉素（美国辉瑞公司，50mg/瓶，NDA：050467）单药治疗相比，索拉菲尼联合阿霉素能够延长中位无进展生存期（6.0个月vs 2.7个月，P=0.006）和中位生存期（13.7个月vs 6.5个月，P=0.006）[28]。基于令人可喜的二期研究结果，CALGB联盟进行了一项Ⅲ期临床试验以确定相比索拉菲尼单药治疗晚期HCC，索拉菲尼联合阿霉素是否能够提高患者生存期，然而结果令人失望，索拉菲尼+阿霉素组不仅不能提高中位生存期，反而毒副反应更高，该试验的失败可能是由于对照组的改变：Ⅱ期试验是阿霉素，该Ⅲ期试验是索拉菲尼[29]。

2.3免疫治疗众所周知，HCC主要危险因素包括慢性乙型肝炎与丙型肝炎病毒相关性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等，这些所引起的慢性炎症与代谢障碍能够形成免疫抑制环境并诱导T细胞衰竭，从而避免肿瘤细胞被人体免疫系统清除掉，因此HCC是免疫治疗的理想目标，其中免疫检查点是HCC巧妙规避免疫反应的重要机制之一[30]。免疫检查点抑制剂则是通过抑制肿瘤细胞免疫检查点蛋白活性，如程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）等，使它们无法阻止T细胞过度激活，从而被人体免疫系统清除，发挥抗肿瘤作用。

纳武单抗（美国百时美施贵宝公司，40mg/4ml/瓶，BLA：125527）是一种完全人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，PD-1抑制剂，它可阻断免疫检查点PD-1与其配体PD-1/PD-L2间的结合作用，从而激活T细胞对肿瘤细胞的免疫能力而发挥抗肿瘤作用。一项通过对纳武单抗剂量的逐步递增来评估治疗非感染与HBV或HCV感染导致的晚期HCC患者的安全性和初步抗肿瘤疗效研究显示，仅17%出现3/4级不良反应，毒性可控；42例可评估的患者中，完全缓解2例，部分缓解6例，70%的患者中位生存期为9个月，62%的患者中位生存期为12个月，且在所有剂量水平和病因分组中都取得良好反应，令人惊喜；而作为Ⅰ/Ⅱ阶段试验剂量增加的一部分，该晚期HCC患者以1次/2周的频率接受3mg/kg的纳武单抗治疗，中期分析结果显示，214例患者中有35例作出客观反应，其中29例在开始治疗的3个月内就作出反应，而所有患者在6、9个月的总生存率分别是82.5%、70.8%；安全性方面，65%的患者发生过以疲劳、瘙痒和皮疹为主的药物不良反应，其中18%发生以AST、ALT升高为主的3/4级不良反应[31]。这些数据都支持纳武单抗可成为治疗晚期HCC的一种方法，而在多个国家和地区进行的最新相似临床试验结果也进一步支持该结论[32-33]。因此，目前正在进行的国际多中心Ⅲ期临床研究将纳武单抗与作为治疗晚期HCC患者的一线药物索拉菲尼相比较，该试验纳入了726患者，主要终点是总生存期和疾病进展时间，其研究结果值得期待[34]。

Tremelimumab（CP657206）是CTLA-4抑制剂，它是通过阻断CTLA-4免疫效应增强T细胞的活化和增殖，增强对实体瘤的免疫能力。有研究将Tremelimumab按每90d 15mg/kg的剂量给予20例合并HCV感染的晚期HCC患者，结果部分缓解率为17.6%，疾病控制率为76.4%，疾病进展时间为6.48个月，且病毒载量显著下降，安全性方面，最常见的3级毒副反应是肝功能试验升高[35]，这说明Tremelimumab具有抗肿瘤和抗病毒作用，安全性也较好，支持进一步研究。基于消融疗法能够诱导外周免疫反应从而增强CTLA-4抑制剂抗晚期HCC效果，Duffy等[36]对纳入的32例晚期HCC患者采用消融+tremelimumab治疗进行临床试验，结果14例可量化HCV患者（19例合并有HCV）中，有12例病毒载量明显减少；入组后6周的肿瘤活检显示，病情缓解患者病灶局部中CD8+T细胞明显增加；且肿瘤无进展生存期为6、12个月的概率分别是57.1%、33.1%，中位疾病进展时间为7.4个月，中位生存期为12.3个月；安全性上，最常出现的临床毒性是1级瘙痒，仅1例因肺炎退出试验。该研究说明消融疗法联合tremelimumab治疗晚期HCC安全可行，并认为这可能是HCV病毒载量减少的原因。

2.4耐药抑制剂治疗虽然目前还没有完全了解索拉菲尼获得性耐药的分子机制，但是初步研究已发现有诸多信号通路参与其中，包括EKT、c-Met/Akt、HIF-2α等；亦有研究报道索拉菲尼对HCC细胞的耐药性可能与自噬机制的改变有关；此外，上皮间质转化（EMT）不仅对索拉菲尼耐药，而且对HCC细胞增殖、转移和复发也有促进作用；HCC干细胞可能对索拉菲尼耐药发挥重要作用等，总之在HCC中索拉菲尼耐药是通过多种途径来实现的[37]。

目前已有许多抑制上述途径的耐药抑制剂已被报道，例如Han等[38]研究发现，对c-Met/Akt具有双重抑制作用的抑制剂MK2206和capmatinib，能够对索拉菲尼耐药的HCC离体细胞和小鼠移植瘤产生协同抑制作用，并认为MK2206具有抗癌活性主要是依靠其诱导细胞凋亡和自噬性死亡的能力，而capmatinib则是将细胞周期阻滞在G1期。这都为MK2206和capmatinib进一步临床研究提供了依据，并期待能够成为对索拉菲尼耐药的晚期HCC的二线治疗方案。亦有报道2-甲氧雌二醇（2ME2）能够显著降低HIF-1α和HIF-2α的表达，且体内外实验研究发现2ME2协同索拉菲尼增强了对HCC细胞增殖、凋亡的抑制与诱导能力，抑制肿瘤血管生成[39]。这些结果表明2ME2与索拉菲尼能够协同治疗HCC。这方面临床试验值得期待。

3　小结与展望

虽然当前索拉菲尼被认为是治疗晚期HCC的一线搞血管生成药物，且相关新的靶向药物在临床试验中也未能显著改善存活率，但是这并没有阻止对相关研究的探索，如免疫治疗已表现出特异性高、不良反应少、提高患者生活质量等优势，而进一步的免疫抑制剂联合靶向药物、局部治疗等试验前景广阔，值得期待；同时，耐药抑制剂的临床试验亦值得期盼。笔者相信随着临床试验研究的不断进行，抗血管生成治疗HCC的最佳治疗方案终会被发现，并为广大HCC患者带来新的希望。

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