以静脉血栓为主要表现的抗磷脂综合征2例

陆姿赢　王晓栋　严金　倪孝龙　郑红珍

抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是以弥漫性动静脉血栓形成、习惯性流产和持续性抗磷脂抗体阳性为特征的一组疾病，最新的诊断标准是存在1个特定的临床表现和1个阳性的实验室指标（抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体）。临床表现主要为反复动静脉血栓形成和流产，其他还包括血小板减少、溶血性贫血、网状青斑、心瓣膜赘生物及舞蹈症等，累及血管的表现中最常见的是下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和大脑局部缺血发作[1]。现笔者将临床上遇到的2例以静脉血栓为首要表现的APS报道如下。

例1男，58岁。因反复肤黄乏力7年余，再发伴呼吸困难1周于2017年6月12日收治入本院血液科。患者7年前曾诊断为自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症，不规律服用强的松治疗，期间也未复诊。入院时患者生命体征平稳，左下肢重度水肿；辅助检查血常规提示Hb 47g/L，PLT 58×109/L，凝血功能示PT 12.6s，D-二聚体16.60mg/L；左下肢静脉B超检查提示左髂外静脉血栓形成。由于患者Hb、PLT偏低，有明确的抗凝治疗禁忌证，为预防深静脉血栓脱落导致致死性肺栓塞，转入本院血管外科急诊行可回收下腔静脉滤器植入术；同时，患者深静脉血栓形成，询问可能诱因，诉入院前曾乘坐5h火车，再结合病史进行“易栓症”筛查，检查结果提示患者抗心磷脂抗体阳性，因此诊断为APS。遂予激素抑制溶血反应、抑制免疫反应，重组人粒细胞刺激因子针促进粒细胞增生等治疗，在PLT及Hb上升至安全范围后开始以低分子肝素规范化抗凝治疗，同时为其进行左下肢深静脉吸栓治疗，最大程度保护患者深静脉瓣膜功能，预防下肢深静脉血栓形成后遗症。出院时患者口服华法林持续抗凝治疗，保持国际标准化比值（INR）在2.0～3.0，并在特定期限内为患者取出下腔静脉滤器。

例2男，55岁。因右下肢肿痛半个月于2017年8月22日收治入本院血管外科。在外院行下肢静脉超声检查提示右下肢深静脉血栓形成。追问病史，患者诉2个月前因“颅内静脉窦血栓形成”于外院以尿激酶、普通肝素行“经皮颅内静脉窦血栓置管溶栓术”，术后使用华法林抗凝治疗，然而在随访中发现INR维持在2.0以上时会发生广泛皮肤黏膜出血，故自行调低华法林口服剂量；患者既往有免疫性血小板减少症、血小板减少性紫癜病史7年，目前口服强的松1.25mg/d。入院时患者生命体征平稳，血常规提示PLT 107×109/L，凝血功能示INR 1.39，D-二聚体18.75mg/L。追问患者双下肢深静脉血栓形成可能诱因，如长期制动、外伤等，患者均予以否认，行筛查发现患者狼疮抗凝物阳性，蛋白S、蛋白C显著低于正常水平，故诊断为APS、蛋白S及蛋白C缺乏。考虑患者服用华法林后出血风险高，予停用华法林，改为口服利伐沙班片抗凝治疗预防血栓复发，临床随访。

讨论APS根据病因可分为原发性APS（PAPS）和继发性APS（SPAS）两种类型。PAPS由于不存在如风湿系统疾病的临床表现，较容易漏诊和误诊，临床上往往通过对动静脉血栓患者进行筛查后才发现患有此病，本文报道的2例患者皆如此。由此可见，针对血栓患者进行发病原因的筛查很有必要，若患者在发生第1次血栓栓塞事件时没有进行适当的筛查，可能会造成严重的后果。例1患者有长时间坐车的制动史，似乎可以解释其下肢深静脉血栓形成的诱因，但通过筛查发现其抗心磷脂抗体阳性，最终解释了其血栓及血小板减少的原因，并根据疾病的发生原因制定了长期抗凝的治疗计划。例2患者既往有特发性血小板减少、溶血性贫血病史，其发生脑静脉窦血栓后，尽管成功进行了溶栓治疗，但当时忽略了对上述疾病的综合思考，没有进行APS筛查及接受规范化的抗血栓治疗，加之患者蛋白S、蛋白C缺乏会增加罹患血栓的风险[2]，间接导致了后期下肢深静脉血栓的形成。

APS患者再发血栓风险为每年4%～6%，未使用抗凝药的患者复发风险更高[3]。所以一旦确诊为APS合并血栓的患者，需要进行二级预防，即预防患者再次发生血栓[4]。针对静脉血栓患者，其抗凝强度要求为标准强度（服用华法林需使INR达到2.0～3.0），多数患者需要长期抗凝治疗[5]。例2患者发生脑静脉窦血栓后服用华法林抗凝治疗，但发现服用标准剂量华法林使INR达到2.0～3.0时会出现广泛皮肤黏膜出血，便自行降低华法林用量，使INR无法达标，为后期发生下肢深静脉血栓埋下了伏笔。

APS患者往往合并血小板减少，若发生血栓则可能会出现抗凝与出血之间的矛盾，此时需要根据患者自身情况进行个体化治疗[6]。例1患者发生下肢深静脉血栓后因早期血小板明显降低，存在明确的抗凝治疗禁忌证，为预防血栓蔓延、脱落导致致死性肺栓塞，笔者团队为患者进行了可回收下腔静脉滤器植入术，直到药物治疗血小板回升至安全范围后才开始抗凝治疗，并进行了下肢静脉溶栓和吸栓手术减轻下肢血栓负荷，保护深静脉瓣膜功能并预防下肢深静脉血栓形成后遗症。考虑患者终身高凝状态，在保证患者华法林治疗达标的前提下为其进行了下腔静脉滤器取出术。

近年来，新型口服抗凝药物（NOACs）也逐渐应用于对维生素K拮抗剂过敏(或不耐受)或抗凝控制不佳的APS患者的治疗，如直接抑制Ⅹa因子药物以及直接凝血酶抑制剂[7]。上述两者不同于维生素K拮抗剂，不需要频繁监测凝血功能以确保药物剂量达到治疗效果，且出血风险低于维生素K拮抗剂，可提高患者的治疗依从性，改善患者的生活质量[8]。但是目前NOACs是否能有效预防APS患者发生血栓或血栓复发仍没有明确的定论[9-12]。由此可见，维生素K拮抗剂仍是APS患者抗凝的主要口服用药，若出现维生素K拮抗剂过敏（或不耐受）或抗凝控制不佳时，且无血栓复发最高风险（例如3阳性APS，即狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体3者均为阳性），可换用口服直接凝血酶抑制剂[13]。例2患者即表现为非最高风险APS合并维生素K拮抗剂抗凝控制不佳，改为NOACs类药物利伐沙班抗凝治疗，但疗效仍需观察。

综上所述，临床上发现无法明确诱因的静脉血栓事件，尤其是无法解释的反复血栓栓塞事件，应常规进行APS筛查。血栓合并APS患者应进行二级预防，并根据患者具体情况提供个体化治疗。维生素K拮抗剂仍是APS患者预防血栓的首要推荐口服用药；使用维生素K拮抗剂抗凝治疗后INR波动大、控制不佳，且非“3阳性APS”患者，可尝试应用NOACs进行抗凝治疗，但仍需进行长期临床观察和随访。

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