中枢神经系统功能磁共振成像临床诊断转化应用之路：挑战与突破

卢光明 张志强

狭义的fMRI特指血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD⁃fMRI），自该项技术问世近30年来，以其适宜的高时间和空间分辨力及无创性优点，在揭示神经功能机制方面获得广泛、深入的应用，成为目前深受欢迎的多学科交叉脑成像技术，推动脑科学的发展［1⁃2］。应用于中枢神经系统疾病时，尽管fMRI甫一出现即受到重视，用于神经外科手术术前重要功能区的定位，但是迄今其临床诊断的转化应用仍相对迟滞，多用于中枢神经系统疾病病理生理学机制的临床前研究［3⁃4］。本文拟从 fMRI原理、技术研发和临床诊断转化应用特点方面，分析其存在问题、展望其发展方向。

fMRI作为一项面向基础研究的应用技术，良好的敏感性和稳定性是必要条件，而成为一项有效的临床诊断技术，还需要显著提高特异性［5］，首先，把基于组分析（group analysis）的基础研究模式转化为基于个体分析（individual analysis）的模式［3，6］；其次，把基础研究中丰富但繁杂的指标和详细但繁琐的分析过程转化为适用于临床的精炼有效的指标和简洁直接的分析过程［6］；最后，要求数据采集技术具有规范化和标准化流程［7］。

一、基于个体分析模式的转化应用

目前的fMRI技术设计和工具研发［包括统计参数图（SPM）、FSL软件、AFNI软件等］多基于基础研究的组分析模式，大致体现在三方面：（1）空间标准化，是基于立体定向神经外科的一项定量坐标化分析策略，应用于基础研究时，可以使人脑数据的空间信息整齐、统一和规范，适用于对生理学机制和病理学机制研究的组分析模式，是目前脑成像图像分析工具的通用步骤［8］；但是，空间标准化也可以导致影像学数据个体特征的缺失，需要发展保留个体信息的空间配准策略。（2）基于连续变量参数统计的组分析，进行fMRI等影像学参数统计分析时不仅考量样本间变量，还应加权考量时间和空间信息［9］，这使得临床诊断转化的决策过程复杂、繁琐。研发面向临床诊断的个体分析技术意义重大，如任务态广义线性模式激活指标；在大规模数据分析基础上研发适用于临床决策的非参数统计方法如个体影像逐次递归法［10］、置换检验等，以及引入模式识别等人工智能诊断技术［11⁃12］。（3）影像学指标的稳定性，作为临床诊断技术，检测病变时应具有较高的准确性和稳定性。fMRI因其特殊成像［基于梯度回波序列（GRE）］特征，易受各种生理因素和环境因素的干扰，信号稳定性不佳，后者又影响其特异性，因此，在大规模评价指标稳定的基础上研发稳定的成像序列和分析指标意义重大［13］。

二、精炼有效的指标和简洁直接的分析过程

在fMRI数据采集、图像处理和数据分析过程中，存在大量需权衡参数设置的步骤，如数据采集过程中需平衡重复时间（TR）与采集范围的关系、数据处理时需设置适宜的平滑核以平衡信噪比（SNR）与空间分辨力、分析时需选择合适的阈值平衡假阳性与假阴性等；详细且自由的可选择性参数设置虽便于进行研究的合理化调整，但也可能造成结果变异较大，从而影响诊断决策，且繁琐的步骤不适用于临床应用［14］。fMRI技术发展迅速，目前发展出丰富的分析指标，可以分为两种类型，一种是用于神经活动定位的局域指标［包括激活强度、低频振幅（ALFF）、局域一致性（ReHo）、连接密度等］［15］，另一种是用于反映各脑区之间的网络指标（包括有向和无向功能连接、基于图论分析的指标等）［16］。不同指标可以从多方面反映神经活动特征，但是指标众多也可能造成结果不统一，例如，定位致灶或检测异常神经活动传播时，不同指标产生的结果不尽一致甚至相互矛盾，影响临床诊断效果［7］。因此，基于明确的疾病模型（如准确的致灶、明确传播途径的局灶性癫、帕金森病等）和大规模数据分析的方法学验证具有重要意义。同时，联合多模态技术，对非定量BOLD⁃fMRI信号的生理学意义（如神经活动、脑血流动力学、葡萄糖和氧代谢等）进行研究，也具有重要意义［17］。

三、fMRI临床应用技术的标准化和规范化

面向基础研究的fMRI，从任务试验范式、数据采集、图像处理到数据分析，每一步骤均有较多的可选择性参数设置，以满足不同研究条件的最优化；然而繁琐的步骤和不同的参数设置造成的结果不一致，影响临床应用。因此，fMRI技术的规范化和参数设置的标准化意义重大。应在多中心、大数据基础上，在具体临床应用目的要求下，对任务试验范式、数据采集、图像处理和数据分析的全流程进行质量控制［11］，制定技术标准，实现fMRI技术路径的规范化，是fMRI临床诊断转化应用的关键。

综上所述，尽管BOLD⁃fMRI在脑科学研究方面发挥重要作用，但其在临床诊断应用方面尚存较大距离，需大量转化研究工作。今后的工作重点是，在明确疾病模型和大规模数据分析基础上评价fMRI指标的稳定性，并研发新的敏感性和特异性更高的分析指标以及更先进的检测技术，对fMRI数据采集、图像处理和数据分析的全流程进行规范化，研发面向个体分析的数据处理工具、选择并研发适宜的统计分析方法、联合多模态技术理清fMRI指标的意义等，积极推动fMRI临床诊断的转化应用。

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