多囊卵巢综合征与卵泡刺激素受体多态性的研究进展

黄守芯 施晓鋆(通讯作者)

（贵州医科大学临床医学院 贵州 贵阳 550004）

前言

近年来，多数研究认为PCOS发病和临床表现与FSHR基因多态性有密切关系，但也有学者认为两者之间无关，目前尚无定论。有研究发现FSHR基因多态性可能引起卵巢功能差异，并与辅助生殖技术（ART）中的卵巢反应有关[1]。虽然已经有许多文献报道FSHR上某些多态性位点与卵巢功能有关，基于基因检测预测卵巢反应的个体化卵巢刺激的治疗还处于研究阶段，因此，本文对FSHR基因多态性近年的研究进展进行综述，为PCOS发病机制及临床个体化用药提供一定的理论依据。

1.多囊卵巢综合征（PCOS）

1.1 PCOS诊断标准

1990年由美国国立卫生院提出NIH标准：指出PCOS诊断需满足两个条件：稀发(无)排卵和高雄激素的临床和(或)生化表现。2003年，欧洲生殖和胚胎医学会与美国生殖医学会在鹿特丹会议中对PCOS的诊断标准重新进行了定义，将卵巢的形态学改变纳入到标准之中，符合以下两点即可诊断：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；（3）超声表现为多囊卵巢（一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9mm的卵泡和(或)卵巢体积＞10mL）。2006年，美国雄激素协会认为高雄激素是诊断的必要条件，稀发排卵或无排卵和多囊卵巢之间有一即可。三种标准的共同点是PCOS的诊断要排除其他疾病，如高泌乳素血症、甲状腺疾病、迟发的先天性肾上腺增生以及库欣综合征等有类似症状的疾病。2011年，中国卫生部正式发布了中国PCOS诊断标准，提出月经稀发为PCOS诊断的必要条件，同时高雄激素和卵巢多囊样改变满足其一即可，并排除其他引起排卵功能障碍和雄激素升高的疾病。同时该标准还对分型诊断进行了详述，按有无肥胖或中心性肥胖、有无代谢并发症、以及经典型和雄激素正常型进行分别定义[2]。

1.2 PCOS的临床表现

PCOS是妇科临床常见的内分泌疾病。其主要内分泌特征为高雄激素血症、高胰岛素血症、LH水平升高、LH与FSH比值升高。患者常表现为闭经或月经稀发,无排卵和不孕，双侧卵巢呈多囊样改变。

1.3 PCOS促排卵治疗

诱导排卵是PCOS性不孕症患者的主要治疗方式[3]，促排卵的理想目的是尽可能的达到符合生理的排卵，获得单卵泡发育和排卵,避免卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimu-lation syndrome,OHSS)、多胎妊娠的发生。常用的诱导排卵药物主要是克罗米芬、来曲唑以及尿促性素等[4]。克罗米芬有弱的雌激素和抗雌激素作用，能够竞争性结合下丘脑E2受体，抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进垂体对FSH和LH的分泌，刺激卵泡的生长和成熟[5，6]。来曲唑主要作用机制是通过与血红蛋白中的铁络合，竞争性结合芳香化酶的活性位点，使芳香化酶对雄激素向雌激素的转化作用被阻碍，降低机体雌激素水平，减弱丘脑和垂体的负反馈作用，促进FSH和LH水平的增加[7]。尿促性素包含FSH和LH两种激素，主要通过补充患者促性腺激素不足以促进卵泡成熟，刺激排卵以及加快黄体发育。但尿促性素可导致多卵泡发育或引起多胎妊娠和OHSS，临床常在克罗米芬或来曲唑促排卵效果不佳时配合使用[8-9]。

2.FSHR

2.1 FSHR基因

人FSHR基因位于2号染色体短臂2区1带（2p21），包括10个外显子和9个内含子以及启动子区域[10]。FSHR的表达非种属特异性，被认为是性腺特异性表达，如睾丸支持细胞和卵巢颗粒细胞，然而也有一些研究认为在其他部位如子宫、前列腺癌、骨骼和卵巢上皮细胞也有FSHR的表达出现[11]。并且其mRNA表达水平在女性卵泡发育的不同阶段也是不同的，始基卵泡不表达FSHR,从初级卵泡开始表达，表达量逐步增加，直到排卵前卵泡[12]。

2.2 FSHR功能

FSH与颗粒细胞上FSHR特异性结合，激活cAMP-PKA（腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷）通路，通过促进PKA下游区信号级联放大，激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）促进细胞周期蛋白cycliinD2表达，促进分化相关基因的表达，诱导甾类激素生成相关分子的表达，进而推动颗粒细胞增殖分化[13]。

2.3 FSHR与PCOS关系

近年来对于FSHR基因多态性与PCOS 之间联系的研究正在积极展开。在中国上海汉族人群的研究中指出单一Asn 680 Ser和Thr 307 Ala多态性与PCOS发病无关，有趣的是研究发现FSHR基因Ala307Asn680单体型与PCOS的发病显著相关，且对于多个研究的Meta分析指出680位点基因型与PCOS发病相关[14]。卵巢反应与PCOS的严重程度可能受到FSHR基因外显子10上多态性位点的影响，但是综合来看，FSHR基因该位点的多态性并不能作为PCOS是否会发生的单独预测指标。

2.4 FSHR与促排卵

随着辅助生殖技术的不断发展，药物超促排卵用于不孕症患者的治疗越来越普遍。FSH作为卵巢刺激过程中常见的药物被广泛应用于不孕症的治疗。然而，在临床上观察发现，超促排卵过程中的不孕症患者卵巢反应不一。2000年Perez等首次研究了不同FSHR基因型患者在进行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)促排卵中对外源性FSH的反应性，研究发现血清基础FSH水平和使用外源性FSH的剂量有显著性差异[15],Jong等的研究也发现了FSHR基因SNPs与IVF-ET患者卵巢反应性之间的关系，促排卵时使用更多的外源性FSH、hCG日血清雌激素水平更低,获卵数更少,提示了卵巢反应性的低下[16]。许多研究显示,在IVF中FSHR基因多态性,特别是Asn680Ser与卵巢反应性有一定联系,影响正在接受IVF治疗患者的卵巢应答情况及妊娠结局。多项研究结果表明,在IVF促排卵过程中具有Asn680Ser基因型的受体易产生卵巢低反应,对FSH的作用可能存在一定程度的“抵抗”或敏感度下降,导致FSH与靶细胞作用的阈值升高,需要更多的促性腺激素才能达到同样的效果。多项研究结果显示FSHR基因的多态性影响卵巢对外源激素的反应，所以在控制性超排卵过程中，外源激素的量要结合FSHR的多态性来添加[15]。这与国内大多数研究结果相同。韦霁芸等学者认为不同促排卵药物对PCOS促排卵后，子宫内膜发育程度、优势卵泡发生率、卵巢过度刺激综合征发生率、妊娠率明显不同[17]。

3.小结与展望

FSHR基因多态性与卵巢功能的相关性的研究还处在基础阶段。综上所述，FSHR基因多态性的研究还存在着争议。基因多态性本身就存在着环境、种族和地理因素的差异，疾病本身的复杂性等多种原因，造成了研究结论的不一致。另外，基因的遗传变异频率大多存在种族差异，以上多态性位点在中国人群中分布的研究尚未能明确，故在国内开展相关临床研究是十分必要的。通过预测PCOS的遗传因素，为即将进行卵巢刺激的PCOS患者测定其基因的多态性，以制定个体化的卵巢刺激方案，选择合适的促排卵方案、获得高质量的卵子、提高妊娠率、降低并发症、减轻患者的医疗费用，达到优化不孕症治疗的临床目的。

[1]Perez Mayorga M.Gromoll J,Behre HMet alOvarianresponse to follicle-stimulating hormone(FSH)stimulation depends on the FSH receptor genotype[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(9)：3365-3369

[2]石玉华，陈子江.多囊卵巢综合征诊断标准之辩[J].中国实用妇科与产科杂志2013.29(11)：845-847.

[3]周礼兰，李瑛.多囊卵巢综合征诊断与治疗的新进展[J].医学综述，2012，18(8)：1024-1024.

[4]王亦理，孙莹璞.微刺激促排卵方案的研究进展[J].国际生殖健康计划生育杂志，2012，31(3)：228-228.

[5]吴香春.多囊卵巢综合症患者不同促排卵方案临床疗效分析[J].中国性科学，2014，23(5)：35-35.

[6]李红真，乔杰.来曲唑与克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女促排卵及生殖激素变化的影响[J].中国临床药理学杂志，2012，28(7)：502-502.

[7]常秀峰，张建平，张敏，等.来曲唑促排卵研究进展[J].国际生殖健康计划生育杂志，2009，28(1)：20-20.

[8]耿蔷，全松，郭遂群，等.来曲唑等种促排卵药物用于宫腔内人工授精的疗效比较[J].实用妇产科杂志，2011，27(3)：187-190.

[9]高红梅.尿促性素单用及联合克罗米芬对排卵障碍所致不孕症的治疗效果观察[J].中国医学工程，2011，19(2)：57-58.

[10]Themmen APN,Huhtaniemi IT.Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors：elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function[J].Endocr Rev,2000,21(5):551-583.

[11]George JW,Dille EA,Heckert LL.Current concepts offolicle-stimulating hormone receptor gene regulation[J].Biol Reprod,2011,84(1):7-17.

[12]夏良斌.卵泡刺激素受体基因与卵巢功能的研究进展[J].国外医学计划生育/生殖健康分册，2007，(4)：198-201.

[13]陈悦群.颗粒细胞增殖分化中卵泡刺激素的-通路[J].国际生殖健康计划生育杂志，2011，1(30)：65-68.

[14]Du J,Zhang W, Gou L,et al.Two FSHR variants,haplotypes and meta-analysis in Chinese women with premature ovarian failure and polycysic ovary syndrome[J].Mol Genet Metab,2010,100(3)：292-295.

[15]PerezMayorgaM,Gromoll J,Behre HM,etal.Ovarian response to follicle-stimulating hormone(FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype[J].J Clin EndocrinolMetab,2000,85(9)：3365-3369.

[16]Jong KJ,Ji SY,Seung YK,et al.Follicle-stimulating hormone rece-ptorgene polymorphism and ovarian responses to controlled ovarian hyperstimulation for IVF-ET[J].JHum Genet,2006,51(2):665-670.

[17]韦霁芸，石德敏，等.不同促排卵方式治疗多囊卵巢综合征不孕的临床价值对比评估及分析[J].中外医学研究，2016，14(7)：303-303.