PD-1/PD-L1信号通路在恶性黑色素瘤的临床应用

江澄

（四川省德阳市人民医院 四川 德阳 618000）

恶性黑色素瘤是临床上常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率：2017年美国约有8.7万新发病例，1万死亡病例[1]。我国的恶性黑色素瘤年增长率约为3～5%，每年约有2万新发病例[2]。尽管恶性黑色素瘤的综合治疗方法在不断进步，但预后仍不乐观。晚期恶性黑色素瘤患者的平均总生存期不到1年，5年生存率不到10%[3]。因此亟须新的治疗手段。PD-1/PD-L1信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径，针对该通路的单克隆抗体通过提高T淋巴细胞功能抗肿瘤的临床试验结果令人振奋[4]。

1.PD-1/PD-L1信号通路

PD-1是I型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的免疫细胞表面；PD-L1是目前唯一已知的PD-1的配体，表达水平因肿瘤类型而不同，它参与肿瘤的发生和发展，肿瘤细胞中PD-L1的表达水平较正常组织明显上调。PD-1/PD-L1通路介导的免疫逃逸机制是：PD-1与其配体之一相互作用而被激活，PD受体/配体复合物通过基于免疫受体酪氨酸的切换基序介导的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的聚集来抑制T细胞信号传导，诱导下游T细胞受体效应分子磷酸化导致T细胞凋亡，同时降低IL-2、TNF等细胞因子的表达[5]。恶性黑素瘤发生时，其细胞高表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，介导负反馈调节，下调或抑制T细胞功能，从而抑制肿瘤的免疫应答，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸[6]。通过PD-1单抗阻断PD-1受体，使T细胞不受肿瘤细胞表面表达的PD-L1影响，让T细胞与肿瘤细胞上的受体结合，从而攻击肿瘤细胞[7]，最终到达治疗恶性黑色素瘤的作用。

2.PD-1/PD-L1抑制剂的应用

相较于其他肿瘤而言，黑色素瘤的恶性程度较高，治疗手段相对缺乏：细胞毒性药物、生物化学制剂以及高剂量的白介素-2是治疗方案选择的基础，遗憾的是没有任何一种治疗方法在临床试验中显示出生存获益[8]。而免疫治疗却在黑色素瘤治疗领域表现出令人振奋的作用。

Nivolumab是抗PD-1抗体，用于治疗不可切除的、Ipilimumab治疗进展的或用BRAF抑制剂治疗后进展的恶性黑色瘤患者的免疫治疗药物。一项III期临床研究CheckMate 066[9]招募418名未经治疗的BRAF野生型不可切除的III或IV期黑素瘤患者，调查Nivolumab单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性，与传统化疗药物Dacarbazine对比显示：其总生存数据、1年及2年的总存活率均显著优于对照组；客观缓解率、完全缓解率和无进展生存期较对照组持续显著改善。该研究结果表明Nivolumab较好获益性。

Ipilimumab耐药的晚期恶性黑色素瘤，CheckMate 037[10]的III期临床试验招募272例患者，按照2:1随机分配接受Nivoluma或ICC治疗直至患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应，随访2年左右。最终Nivolumab组和ICC组的中位总生存期及中位无进展生存期相比较均有显著差异。Nivolumab组的总缓解率和中位缓解持续时间显着优于ICC组。该结果表明在使用Ipilimumab治疗后未见明显受益后，可考虑Nivolumab作为首选治疗。

Georgina V等[11]近日对CheckMate 066和CheckMate 067的试验数据做回顾性分析，主要终点为肿瘤应答以及安全性。该项研究直至研究结果分析时65名TBP组以及21名TBP＞30%组患者仍存活，其疾病进展至最后一次药物治疗的平均时间为4.7和7.6个月，出现进展到靶病变减少超过30%平均时间为1.4个月。该研究表明在接受Nivolumab治疗出现进展后，有相当比例的患者可从持续治中获益。

Pembrolizumab是一种PD-1高亲和力的单克隆抗体，KEYNOTE-001试验[12]对655例接受治疗的晚期黑色素瘤患者长期随访结果显示：其总体有效率可达33%，CR达6%，12个月的PFS率为35%，中位OS为23个月，1年和2年生存率分别为66%、49%。该试验确立了Pembrolizumab在一线治疗中的地位。与Nivolumab 相似，Pembrolizumab的疗效也与肿瘤组织PD-L1表达密切相关，阳性表达是良好的疗效预测指标，但与BRAF突变状况无明显相关性。因此对于BRAF突变状况不明PD-L1阳性的晚期恶性黑色素瘤患者Pembrolizumab可作为首选药物。

除了靶向于PD-1受体的单抗外，研究者正研发靶向于PD-L1的单抗。如抗PD-L1的新药BMS-936559的临床试验，报道了对17%的恶性黑色素瘤患者起到了有效的治疗效果[13]。MPDL3280A试验在2013年ASCO上被报道：接受PD-L1抗体治疗的晚期转移性恶性黑色素瘤患者中其有效治疗率为29%[14]。

此外，多种免疫检查点阻断剂联合治疗在晚期恶性黑色素瘤的治疗中也取得了较好的治疗效果。一项临床试验中[15]：将Nivolumab用于92例Ipilimumab耐药III期或者IV期不可手术切除的恶性黑色素瘤患者，包括了对Ipilimumab治疗产生了3～4级毒副作用的患者，结果示中位持续治疗反应时间为14.6个月，中位PFS为5.3个月，中位OS为20.6个月。1到2年的生存率为68.4%和31.2%，但Iipilimumab表达阴性和耐药的患者在生存期方面无明显差异。该试验结果对进展期恶性黑色瘤患者接受免疫治疗提供了十分重要指导作用。

3.抗PD-1/PD-L1的不良反应

目前抗PD-1/PD-L1治疗主要给药途径是静脉给药。常见的不良反应[15]如下：皮肤表现为瘙痒、红斑、斑疹、色素异常，3～4级皮肤不良反应罕见；胃肠道反应通常见于用药后的6周，发生率约10～20%，主要表现为腹泻、结肠炎、腹痛；肝脏可有转氨酶升高和肝炎，多见于治疗后的8～12周；呼吸系统表现为咳嗽、气短等非特异性症状，有时为肺炎，其发生率小于10%，有时为肺水肿；内分泌表现为甲状腺、垂体及肾上腺功能的异常。

4.展望

恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高的实体肿瘤，使用靶向于PD-1/PD-L1通路的抗体，并结合现有的治疗，将具有改变当前恶性黑色素瘤治疗规范的能力，并将进入能显著改善患者生存时间的晚期恶性黑色素瘤治疗的新时代。但现阶段PD-1/PD-L1抑制剂多具有局限性：一因缺乏可靠的生物学标志；二因该信号通路是一个复杂的过程，对其认知的不足可能制约着临床应用的发展；加之由于免疫治疗的成本、不良反应及个体肿瘤的异质性，临床医生和相关研究人员如何能够准确的预测患者免疫治疗的有效治疗率和不良反应发生率显得非常关键；最后，对于免疫抑制剂的评价标准是否还是仍采用实体瘤疗效的评价标准还有待商榷。我们需要加强对PD-1/PD-L1通路机制的研究，为肿瘤的诊治开拓更广阔的前景。

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