肺纤维化治疗的研究进展

（中国药科大学生药学研究室 江苏 南京211198）

谢伟娜 张勉（通讯作者）

肺纤维化是所有肺间质性疾病的终末期，其中位生存期约为3年。发病早期以肺泡炎为主，有大量炎性细胞浸润，形成慢性肺间质性炎症；慢性炎症导致肺成纤维细胞活化增殖，使细胞外基质过度沉积、组织结构改变，肺组织逐渐变硬，患者肺肺功能受损直至呼吸衰竭。近年来，由于环境恶化，间质性肺疾病的发病率逐年增高[1]。

1.肺纤维化的发病机制

早期的研究认为，肺纤维化是反复的炎症反应导致的慢性肺组织损伤。然而长期的临床治疗中发现，抗炎治疗对肺纤维化患者的治疗效果并不佳。近些年的研究发现，肺纤维化始于肺泡上皮细胞的反复损伤、活化及不正常修复，导致免疫细胞和间质细胞在损伤处募集，这些异常的上皮细胞和免疫细胞分泌转化生长因子-β等促纤维化因子，促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基质沉积于肺部，最终导致肺纤维化。

2.肺纤维化的治疗研究

2.1 上市药物

吡非尼酮：吡非尼酮是一种口服多靶点小分子治疗药物[2]。吡非尼酮通过下调PDGF、TGF-β等促纤维化生长因子发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，抑制炎性细胞因子的产生和释放，减少脂质过氧化和氧化应激。Yang等[3]研究发现，吡非尼酮抑制TGF-β2诱导SRAO1/04细胞的增殖、转移和上皮细胞-间充质转化。

尼达尼布：尼达尼布的作用靶点是生长因子受体，通过和血小板生长因子受体、血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体的三磷酸腺苷竞争性结合，抑制成纤维细胞增殖、迁移、转化的细胞内信号。Richeldi等[4]试验发现，尼达尼布显著推迟了特发性肺纤维化患者病情的恶化。

2.2 在研药物

Simtuzumab：Simtuzumab(GS-6624)是一种人源化单克隆抗体，Simtuzumab可减少胶原的产生，阻断炎性细胞因子的释放。2013年初开始旨在评估Simtuzumab对肺纤维化患者治疗的有效性和安全性的Ⅱ期临床试验，预计将于2018年初结束。

Tralokinumab：Tralokinumab是一种重组人源IgG4的单克隆抗体，Tralokinumab可中和白介素13，减少肺纤维化大鼠的细胞外基质沉积，减少基底膜的厚度，这些研究结果推进Tralokinumab进入肺纤维化适应症的Ⅱ期临床试验。

其他药物：BMS-986020(AM152)的作用靶点是溶血磷脂酸受体，进而抑制上皮细胞的凋亡、内皮细胞减少和成纤维细胞的积累；STX-100可与ανβ6整合蛋白结合，阻止其激活TGF-β，并抑制TGF-β的部分活性，发挥抗肺纤维化作用；两者都正进行II临床试验。

3.展望

近年来肺纤维化发生有明显上升趋势，如今随着现代科技技术和分子生物技术的日新月异，不同通路多靶点以及中药有效组方配伍协同治疗将为肺纤维化的治疗研究提供新的依据和选择。我们期待目前的临床试验将会有令人满意的结果，在不久的将来会有更加安全有效的药物上市。

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[1]Hillary L K,Flaherty K R,Moore B B.Pathogenesis,current treatments and future directions for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Curr Opin Pharmacol,2013,13(3):377-385.

[2]Hunninghake.A new hope for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med,2014,370（22）:2142-2143.

[3]Yang Y,Ye Y,Lin X, et al.Inhibition of pirfenidone on TGF beta2 induced proliferation,migration and epithlial-mesenchymal transition of human lens epithelial cells line SRA01/04[J].PLoS One,2013,8(2):e56837.

[4]Richeldi L,Dubois R M,Raghu G,et al.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med,2014,370(22):2071-2082.