癌痛强阿片类药物相关性便秘中医外治法评析

王 超，曹人郦，顾艳丽，李德需，李元滨

(1中国中医科学院中药研究所,北京100700；2中国中医科学院中医门诊部,北京 100700；3内蒙古医科大学药学院,内蒙古 呼和浩特010110；4河北大学附属医院中西医结合科,河北保定071000)

0 引言

随着人类平均寿命的延长,癌症的发生率也不断上升,癌痛为主要伴随症状。流行病学资料显示,癌痛在恶性肿瘤患者中的发生率达 75%～90%［1－2］,约50%的患者用传统治疗方法不能得到有效治疗［1－3］。目前,中、重度癌痛治疗中,强阿片类药物仍然具有不可代替的位置［4－5］。研究表明,阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation,OIC)在一般人群中的发病率为 15%～70%［6］,而在癌痛中高达 90%～100%［7］,OIC严重降低了癌痛患者的生存质量并有诱发严重心脑血管事件的可能［8］；中医认为,强阿片类药物辛香走窜,通过筋肉、血脉、经络通达周身,尤能耗伤气血、阻碍气机而引起气虚气滞、腑气不通的状况［9］。因此,有效干预癌痛OIC具有重要现实意义。肿瘤晚期患者治疗多主导以中医药为主的姑息疗法,中医药对缓解癌痛、提高OIC患者生活质量、延长生存期等方面具综合治疗作用［10］,中医外治法防治癌痛OIC具有简、便、验、廉的优势,本文归纳、总结了近年来癌痛OIC的中医病机认识及中医外治法的相关进展,期望为其临床优化干预及科学研究提供参考。

1 强阿片类药物的辛香、酸涩、燥热特性是引发OIC的主要原因

便秘是指粪便在肠内滞留过久,排便周期延长,或粪质干结,排除艰难,或经常便而不畅的病证。根据具体情况可以分为寒、热、虚、实等多个证候并有不同治疗法则；OIC属药物性便秘,可参考中医便秘进行辨证治疗［11］。作为一个新兴疾病,OIC有其自身特点,从中医的角度讲,多数学者认为强阿片类药物的辛香、酸涩、苦温、燥热等特性是引发OIC的主要原因。阿片类药物辛香燥热,善走窜,久服则耗气伤阴,燥热内生；其性涩、凝滞,收敛降涩之功甚强,易扰乱大、小肠气机而致气滞不畅,终致无水、无力行舟而大便秘结；再结合患者服用阿片类药物出现的神疲乏力、纳差、腹胀、腹痛、大便干结,舌质红或暗红,脉弦或弦细数等症状,有学者认为OIC病机与中医“气阴两虚、燥热内结”相似,属虚中挟实之证［9,12－13］。 更有学者对癌痛OIC的中医证候进行归类,发现气虚证占41.50%,阴虚证占33.96%,气滞证占24.52%［14］。

2 癌痛患者OIC病机复杂

肿瘤中、晚期患者多有阴、阳、气血亏虚的本虚状况,加之抗癌药物干预或内外邪气侵袭,致OIC病机多呈现本虚标实的复杂病理状态：如,肿瘤患者反复放化疗可损伤胃肠致脾胃虚弱、中阳耗损、气血生化无源,而中焦虚冷则易致痰浊内生,影响气机升降枢机；损及于肾常致虚冷内生,元阳耗损,水液清冷,阳气不布；患者阳气虚弱或长期卧床易致气虚气滞,推动无权；肿瘤患者亦常伴五脏六腑、经络气血及相互关系紊乱的复杂情形,如,心阳不敛,肺阴不足,肺气虚弱,肺气不降,脾阳不足,胃阴亏损,肾阳亏虚,肾精亏损,肝脉据急,肝血不足等；而阿片类药物辛香燥热,耗气血而凝滞的性质则使气血阴阳更亏,加之感受外邪、药毒或内生邪气,使得诸多证候纵横交错,相互影响,常表现为虚实并见,寒热错杂,燥湿相混等复杂情形［15］。故OIC中医病机当综合考虑,“气阴两虚、燥热内结”属OIC的一个主要方面。

3 OIC机制的阐明为中医药优化干预提供了参考

外源性阿片肽能通过血脑屏障,主要作用于中枢及胃肠道μ受体,其发挥镇痛效应的同时也带来了周围受体激动的副作用。其致便秘机制有以下几个方面［16－19］：作用于中枢及外周阿片受体,致胃肠神经元活动及神经递质分泌减少,胃肠动力下降,肠道高渗状态,并抑制肠液分泌；使胃肠道纵行平滑肌舒张,内层环形平滑肌张力增加,致分节运动增强,推进性蠕动减慢,肠内容物滞留,水液吸收增加,引起干、硬便；使胃肠细胞合成代谢功能下降；提高回盲瓣及肛门括约肌张力,加之对中枢的抑制作用,使便意和排便反射减弱。因阿片类物质对中枢系统有强烈的抑制效应,而人体对阿片类药物肠耐受的产生非常缓慢,所以单纯阿片类药物治疗过程中肠功能紊乱将持续存在［20］。

OIC现代医学机制的阐明也为中医药有效干预提供了参考,如,强阿片类药物有同内源性阿片肽相似的结构及功能,属于剂量及浓度依赖的替代疗法,而针刺技术能促进内源性阿片肽分泌［21］,所以在应用阿片类药物镇痛同时,采用针刺镇痛或配合脏腑功能调节,不仅能达到良好的镇痛效果,还能减少药物剂量或预防、改善OIC；再如,胃肠蠕动调节机制复杂［22］,阿片类药物抑制神经冲动及神经递质的合成而减少胃肠蠕动只是其影响胃肠道功能的机制之一,而中医药可依靠多种手段辨证对夹脊穴、特定穴位、耳廓、胃肠刺进行直接或间接刺激而系统协调脏腑关系,促进肠道功能的改善和恢复,故此机制的发现能为OIC的中医药综合、有效干预提供了借鉴；研究表明,肠道菌群、“脑-肠-菌”轴与便秘存在相关性,并对肠道上皮代谢有重要影响［23］,中医药在调控肠道菌群方面更有独特的理论基础及临床实践经验［24］,如,蒲公英等清热解毒中药能促进抗体生成、提高备解素浓度,进而调节肠道菌群及上皮代谢等；这些都为癌痛OIC中医药干预的科学阐述和辨证优化干预提供了部分参考。

4 中医外治法对癌痛OIC有良好疗效

中医外治法是以拔火罐、割治、刮痧、推拿、导引、针灸、中药贴敷等进行治疗的方法。癌痛OIC中,目前常用的方法主要有针刺、穴位敷贴、灌肠法,其他疗法还有艾灸、穴位注射、综合治疗等。

4.1 针刺疗法根据穴位的功能主治,或选穴,或配穴,针刺疗法能起到疏通经络、调养脏腑、补益气血、纠正失衡的作用,中脘、天枢、气海、上巨虚、支沟、足三里、三阴交、神阙、殷门等为常用穴位。

许钦燕等［25］电针中脘、天枢、气海、上巨虚、足三里、照海等穴留针30 min,1次/d,2周为一个疗程,干预2个疗程,治疗OIC总有效率为92.5%；蒋益兰等［26］采用针刺治疗OIC,取双侧天枢、支沟、上巨虚、足三里、三阴交和气海穴,留针30 min,每10 min行针1次,1次/d,疗程为7 d,治疗后OIC缓解率达93.3%,生活质量明显提高；杜仪等［27］深刺天枢穴治疗OIC显示疗效确切且安全方便,每周排便大于3次的占60%；张锋利等［28］采用电针治疗OIC,取双侧天枢和双侧足三里穴,1次/d,每次留针30 min,5 d为1疗程,2个疗程后临床总有效率94.44%；还有学者［29］采用针刺天枢、足三里、照海、内关,每次留针30 min,每10 min行针一次,治疗OIC有效率达90.77%。

以上学者针刺选穴治疗OIC取得了良好疗效,虽无统一穴位标准,但均偏重了补气血、调理脾胃及促进胃肠功能活动,如足三里、三阴交配伍支沟穴、天枢穴等等,选穴的多样性表明了OIC证候的复杂性、临床医生认识的多样性及研究者从实际出发的辨证干预。

4.2 穴位贴敷疗法穴位敷贴疗法主要以神阙及神阙配伍进行干预。

神阙穴位于脐窝,其上为阳,其下为阴,沟通上下,《厘正按摩要术》记载：“脐通五脏,真气往来之门也”,又称“脐中”、“命蒂”、“生门”,足见其重要性。临床医家多采用攻下通泄或攻补兼施的治疗原则,以达到泻热通便的目的,也符合OIC“燥热内生,阴血不足,气机阻滞”的病机认识。

4.2.1 神阙贴敷攻下法 吴银华［30］研究表明,行气通便贴(大黄、枳实、厚朴、鸡屎藤等)可预防OIC；邓海燕等［31］使用自拟通便散敷脐(大黄、枳实、厚朴、冰片,研末,温水调糊)治疗OIC显示效果可靠,给药途径便捷；杨中等［32］用生大黄粉100 g,厚朴粉100 g,冰片研粉20 g,以食醋拌成糊状外敷脐内,7次为一疗程,连敷2周,治疗美施康定所致的OIC总有效率为71.9%；蔡亚红［33］采用大黄粉敷脐(大黄粉5～10 g,2滴麻油,沸水调成糊状,冷却用,连续7 d)总有效率达90%。

4.2.2 神阙贴敷攻补兼施 阳国彬等［34］对OIC患者行中药敷脐(大黄60 g,枳实50 g,白术50 g,丙二醇50 mL,75%乙醇100 mL),结果显示中药敷脐治疗OIC疗效确切(总有效率为93.3%),临床伴随症状、生活质量均有改善；周素芳［35］运用自拟中药方(生大黄15 g,生白术50 g,枳壳12 g,黄芪30 g,姜竹茹、玄明粉各10 g,颗粒剂,醋调成糊状)敷脐,显示患者恶心呕吐、头晕、便秘等不良反应明显低于未敷脐患者。

然而,“寒则灸之,热则凉药敷之”是神阙穴的主要治疗原则。作为重要的穴位,其内通五脏六腑,联络周身经脉,过于寒凉则易伤脏腑阳气,当泄下则止,并根据脏腑虚实情况进行进一步综合干预,以避免寒凉过用加重便秘或病情恶化。

4.3 神阙及其他穴位配伍贴敷神阙与大肠、支沟、中脘、天枢,大横、关元、涌泉等穴位配合是学者们常用的方法,以达到行气攻下目的。

符爱霞等［36］对OIC患者给予肠通贴(木香、枳壳、槟榔、乌药等制成膏)贴敷大肠、支沟、天枢、大横穴,24 h更换,7 d为一个疗程,连用两个疗程,结果显示总有效率为92.5%,减轻了肠道负担,提高了患者的生存质量；李金昌［37］使用中药硬膏(沉香、大黄、玄明粉、冰片,1∶2∶1∶1,10 g一贴,蜂蜜调糊)穴位贴敷神阙、中脘、天枢,大横、关元,每日6 h,连用2周,结果显示其总有效率为 86.7%；温荣民等［38］使用中药贴敷神阙及涌泉(大黄 ∶厚朴 ∶冰片比例5∶5∶1,研末,醋、凡士林调糊,每贴10 g)治疗OIC,4 h/d,连续7天一个疗程,间隔1天,两个疗程,结果显示总效率为75.0%；史瑞君等［39］采用中药(生大黄、枳实粉、薄荷粉,甘油调糊)贴敷神阙、双侧涌泉穴预防OIC,6 h/d,10 d为一个疗程,结果显示第10日OIC发生率为25%,明显低于对照组的55.9%,说明中药敷脐对奥施康定所致便秘有预防作用。少数学者采用粗盐热中药包进行干预,赵江花等［40］采用常规护理加四磨汤(人参、槟榔、乌药、沉香、陈皮、枳实、厚朴、半夏各24 g,代赭石50 g,与粗盐100℃混合加热30 min,冷却到60～70℃后穴位治疗30 min)对OIC患者行神阙、气海、天枢穴热敷,结果显示其可预防癌痛OIC,疗效显著,同时患者的生活质量得到改善。这种通补兼施,引药下达的温通之法似乎更符合OIC临床实际。

4.4 耳穴贴压有学者［41］认为耳廓可视为机体的缩影,周身各个系统都在耳部有特定的投射区域,耳廓是内脏病变出现敏感点之处,能干预多种疾病的辅助治疗。这和耳部特殊的解剖结构密切相关,耳部有丰富的神经支配,耳大神经、耳颞神经、耳后神经、面神经、舌咽神经、迷走神经的分支等形成稠密的神经丛,与脑、颈丛、内脏(肺、心、胃肠)有密切联系,我国早有“五脏六腑,十二经脉皆有络于耳者”,“耳者,宗脉之所聚也”的记载,耳穴干预具有平衡阴阳、疏通经络、清热降火、扶正祛邪、通便排石等功效。而“耳-迷走反射”理论的提出为从耳治疗胃肠、心血管、神经系统等疾病提供了理论基础,具有重要的临床意义［42－43］。 耳穴贴压治疗癌痛 OIC 多选便秘点、肺、脾、胃、肝、腹、大肠、小肠、直肠、三焦、皮质下、神门、交感、内分泌、肾上腺、耳尖等穴位配伍干预,临床取得了良好疗效［13,44－47］。

4.5 灌肠疗法中药保留灌肠可以使药物直达病所,能起到荡涤肠腑、改善微循环、抗炎、抗变态反应等作用［48］。 研究显示,加味调胃承气汤［49］(麻仁30 g,仙鹤草20 g,白花蛇舌草、半枝莲、重楼、牛膝各15 g,大黄、延胡各10 g,芒硝、炙甘草各5 g)；中药灌肠方［50］(大黄 30 g,北芪 30 g,厚朴 30 g,白花蛇舌草30 g)；涤肠汤［51］(枳实 15 g,厚朴 25 g,番泻叶 10 g,莱菔子15 g,青皮10 g,芒硝10 g)；增液汤加减［52］(玄参30 g,麦冬30 g,生地黄30 g,大黄15 g,火麻仁15 g)；加味调胃承气汤［53］(大黄、延胡各 10 g,芒硝、炙甘草各5 g,火麻仁30 g,蛇舌草、半枝莲、重楼、牛膝各15 g,仙鹤草 20 g)；改良增液汤加减［54］(玄参30 g,生地15 g,麦冬15 g,三菱6 g,莪术6 g,枳壳10 g,槟榔 6 g,大黄 5 g)；中药保留灌肠［55］(玄参、麦冬各30 g,当归、生地、党参各20 g,柴胡、枳实、厚朴各10 g,槟榔、大黄后下15 g,白术40 g,甘草6 g)等保留灌肠方法,或攻下为主,或增水行舟,或清热解毒,或攻补兼施等均取得了满意疗效。

4.6 其他疗法其他疗法还有艾灸法,穴位注射,足浴按摩,腹部按摩及综合疗法等。

基于晚期癌症患者多气血阴阳亏虚的状况,有学者艾灸中脘穴、神阙、天枢、大横穴、关元穴、气海穴、足三里等穴也取得了良好疗效［50,56－58］。

维生素B6足三里、大肠俞、天枢穴注射［59］,足浴联合足部胃、小肠、大肠、结肠、腹腔等投射区按摩［60］,或腹部点穴按摩等效果亦佳［61］。

综合疗法中,有研究显示［62］,耳穴贴压联合中药敷脐(大黄,芒硝,枳实,冰片)能增强阿片类药物的镇痛效果,减少恶心呕吐、便秘等不良反应发生率,提高患者服用阿片类药物的依从性；周钰等［63］在OIC的针灸治疗中,采用神阙隔盐灸并天枢、足三里、上巨虚、殷门穴浅刺激加电针,20 min/次,1次/d,10 d为一个疗程,针灸组总有效率达80%,疗程结束后短期便秘情况改善显著；叶富英等［64］运用复方大黄膏(大黄,芒硝,枳实,红花,乳香)敷脐结合手阳明大肠经与支沟穴按摩治疗OIC显示综合治疗OIC效果明显,且无明显不良反应。

5 讨论

以上研究显示,多数学者认为癌痛OIC病机与“燥热内生,气机阻滞”相关；干预方法多样,主要有针灸、穴位贴敷、耳穴贴压、灌肠、综合治疗等；针刺穴位多选择补气血及行气穴位；穴位药物敷贴多采用神阙与其它穴位配伍以达行气泄下,清热导泄的目的；耳穴贴压依“耳-迷走反射”理论选择耳部穴位及机体耳廓投射区进行干预；保留灌肠以泻下热结、攻补兼施为主等,研究均显示效果良好。

结合临床实际,笔者对以上研究做以归纳分析,仅供同道参考：①基于阿片类药物辛香燥烈、耗气凝滞的特点,多数学者认为癌痛OIC的主要病机为燥热内生,阴血不足,气机阻滞,进而推动无力引起便行不畅,但肿瘤患者,尤其是中、晚期肿瘤患者均存在不同程度的阴阳气血亏虚,脏腑经络功能紊,内外邪气侵袭,正邪交互错杂的复杂情形,故OIC病机当从阿片类药物作用于癌痛患者后的个体从化表现来考虑才有助于个体化辨证干预,正如有学者描述OIC病理的相关情形：虚实并见,寒热错杂,燥湿相混［15］；②神阙穴沟通上下,内连五脏六腑,通达周身经络血脉,治当温通为要,其为邪入之所,亦为施治要关,故得“命蒂”称谓,自古以来“寒则灸之,热则凉药敷之”为其主要治则,所以当根据患者的体质及机体功能状态行或攻、或补、或寒、或热、或攻补兼施的干预方式,寒凉药物的应用当中病即止而不能影响脏腑的温煦气化功能,以免生变,尤其对多有阴阳气血亏虚的OIC患者；灸法能以热引热,使热外出,灸又能散寒,对脏腑功能具有双向调节作用,基于OIC患者复杂的病机及气血阴阳亏虚的证候,灸法［50,56－58］在癌痛OIC治疗中当引起重视；还有少数学者采用粗盐热药包敷神阙及周围相关穴位行攻补兼施的干预［40］,这似乎都更符合OIC患者治疗的临床实际；③穴位敷贴及针法多采用足三里、三阴交、气海等补气血穴及天枢、支沟等调便秘穴,这些干预方式均符合燥热内生,气机阻滞的病机。如上所述,癌痛OIC患者病机复杂,针灸又具多种功能主治,故其他脏腑之间相互关系及穴位配伍亦当考虑,当结合患者具体情况进行综合辨证取穴来协调脏腑关系,放大其证治功能范围,我们相信改善全身状况有助于机体局部病变的恢复,改善脏腑功能有助于器官病变的向愈［65－67］,针灸干预癌痛OIC不仅治疗便秘亦当干预疼痛,不仅补气行气、增水行舟、润肠通便,更当调控机体总体功能,且仍当攻补兼施,温通为要；④癌痛OIC外治之法当在不增加患者痛苦的基础上辨证综合运用,合理选择穴位敷贴或艾灸、针灸、耳穴、导泄灌肠等的一种或几种行个体化干预,时时呵护阳气,不能攻伐无度；同时,“药能医病,不能养人”,药物或针灸等外治法发挥良好治疗作用的前提是患者自身的向愈之机［66］,在评估癌痛OIC患者病性的基础上,给予充分的营养支持、精神疏导等均是保障施治发挥佳效的重要条件,而不能偏执于某一方面。⑤肺与大肠相表里,相辅相成,通降为用,二者可视为机体的“内皮肤”,肺与大肠相互协调是机体排除毒素、周身气机条畅、阳气布散和秘固的重要条件,故便秘可视为周身病变的局部表现。于癌痛者,OIC可致肺胃不降,五脏六腑、经络血脉气机紊乱,生痰、生瘀化毒,蕴生湿热,邪气留恋,经脉不畅,清阳不升,浊阴不降,阳不外达而使病情加重或恶化；从现代医学角度讲与内毒素吸收、免疫异常、肠道菌群失调、循环障碍等相关,所以OIC不仅仅是便秘问题,还有诱发感染、心脑血管事件等风险并严重降低患者的生存质量,当作为一个系统性疾病引起重视。

另外,以上相关研究显示癌痛OIC临床研究方案及治法各异,这和研究者认识不同、病性多样化、个体化相关,所以,中医临床研究在治疗方案上达成共识可能有难度,也不遵循精准医疗或个体化干预的治疗准则。

自古以来,“良丁不废外治”,“外治之理,即内治之理,外治之药,即内治之药,所异者法耳”,上述方法只是外治之法中的一部分。我国清代著名外治法大师吴师机采用外治法统治内外诸疾,学术独树一帜,总结出敷、熨、熏、浸、洗、擦、坐、嚏、缚、刮痧、火罐、推拿、按摩等近20种治疗方法并强调外治当审阴阳、察四时五行、求病机、度病情、辨病形而“务求其本”,决不能“徒恃一二相传有效之方,自矜捷径秘诀”,而把外治法简单化、庸俗化［68］或模式化了,相关学术思想值得我们深思和学习。

值得注意的是,外治只是癌痛OIC治疗的手段之一,我们治疗的是患者,而不是疾病本身,从系统干预来说,我们仍当谨察病机,内外配合,综合治疗,选择有益于患者的最佳干预方式。