冠状动脉循环充血药物的历史演变

段天兵 向定成

诱导冠状动脉充血，尽可能消除阻力血管的影响，是研究冠状动脉功能的有效方法［1］。运动、堵塞冠状动脉和充血药物均能诱导冠状动脉充血，但运动不适用于活动耐量有限的人群；堵塞冠状动脉可以诱发极好的充血效应，但存在血管损伤风险［2］。因此，药物诱导最大充血反应是一种广泛应用于导管室的方法。理想的充血药物具有快速起效、半衰期短、价格便宜、给药方便、不良反应少等特点。本文从充血药物的发展历程角度进行综述，讨论其优缺点。

1 充血药物

1.1 罂粟碱

作为一种鸦片类生物碱，罂粟碱具有非特异性扩张血管平滑肌的功能。1977年Bookstein等［3］在狗模型中比较了罂粟碱、腺苷三磷酸（ATP）、泛影葡胺和堵塞回旋支4种方法扩张冠状动脉的差异。Wilson等［4］发现在左冠状动脉内注射12 mg、右冠状动脉内注射8 mg罂粟碱可以获得显著的充血反应，注射（16±1）s后起效，持续（49±10）s。随后多项研究均以罂粟碱作为对照，甚至以左冠状动脉12 mg，右冠状动脉10 mg的注射剂量作为当时诱导冠状动脉扩张的金标准［5-7］。随着腺苷、ATP探索剂量的不断增加，在左冠状动脉内注射12 mg、右冠状动脉内注射10 mg罂粟碱已不能诱导最大的冠状动脉充血效果。2003年，De Bruyne等［8］证实冠状动脉内注射罂粟碱20 mg才能诱导真正最大的冠状动脉扩张效果。

在探索罂粟碱扩张冠状动脉最佳剂量的同时，其不良反应也逐步被关注。1991年，Christensen等［5］在狗模型中发现，罂粟碱可导致ST段压低、QT间期延长、冠状静脉窦内乳酸含量显著增加，提示其导致心肌缺血。数项临床研究也得到相似结论［9-10］。关于罂粟碱导致QT间期延长，甚至多形性室性心动过速和心室颤动等严重不良反应被越来越多的研究公布［11-14］。

目前，冠状动脉内弹丸式注射罂粟碱的推荐剂量为左冠状动脉16～20 mg，右冠状动脉 12～16 mg，注射后10～30 s起效，持续维持45～60 s；为避免出现不良反应，单例患者的最大注射次数不宜超过3次。充血效应持续时间短和严重不良反应的风险限制了罂粟碱的使用，对于弥漫性病变或者串联病变需进行压力导丝回撤时尤为显著。患者存在腺苷或ATP的使用禁忌证时，罂粟碱可作为替代者。使用之前，纠正低钾血症，避免使用Ⅰ、Ⅲ类抗心律失常药物，可以将QT间期延长的风险降至最低。

1.2 腺苷

腺苷是体内广泛分布的内源性信号传导分子，有A1、A2A、A2B和A3共4种受体，A1发挥抑制效应，主要是产生负性变时变传导的效应；A2A通过心、肾和脾动静脉血管床的受体发挥舒张效应，也有抗炎作用；A2B具有较弱的血管舒张效应，激活后介导肥大细胞，导致呼吸困难，甚至支气管痉挛；A3受体与预适应有关［15］。

作为研究腺苷在心血管系统作用的先驱者，20世纪20年代，Drury等［16］发现静脉注射腺苷容易引起心率的波动。到了80年代，Belhassen等［17］利用腺苷对窦房结和房室结的负性作用，治疗室上性心动过速。90年代以后，腺苷被广泛用于改善冠状动脉循环功能。与罂粟碱只能通过冠状动脉内给药不同，腺苷可以通过静脉和冠状动脉两种途径，每种途径均有各自的适宜剂量和不良反应。

1991年，Kern等［6］以冠状动脉内注射罂粟碱10 mg作为对照，发现静脉注射腺苷速度大于 100 μg/（kg · min）时扩张冠状动脉作用与罂粟碱等效。冠状动脉血流储备分数（FFR）问世以后［18］，迅速得到了临床工作者的认可。1996年，van der Voort等［7］以左冠状动脉 12 mg，右冠状动脉10 mg的剂量注射罂粟碱作为对照测量FFR，发现腺苷的注射速度为 140 μg/（kg · min）时可以获得持续稳定的冠状动脉最大充血效果。随后的研究均证实，140 μg/（kg · min）的注射速度可以产生真正稳定的最大充血反应，适用于回撤技术。当给药速度超过 140 μg/（kg · min），甚至达到240 μg/（kg · min）后，FFR 不会进一步降低，但会显著降低部分患者的血压。因此，将 140 μg/（kg · min）作为静脉途径的标准给药速度［8，15，19］。

中心静脉和外周静脉给予腺苷是诱导最大充血反应，特别是评估FFR的首选途径。两条给药通道的效果基本一致，略有差异。Seo等［20］通过测量股静脉和前臂静脉给药后的FFR，发现两组间平均传导时间、FFR和冠状动脉微循环阻力指数（IMR）值的差异均无统计学意义，介于灰区的血管数量也相当。De Bruyne等［8］研究结果与此一致，但前臂静脉途径的起效时间要比股静脉慢，平均约15 s。因此，前臂静脉输注时间要稍长。Lindstaedt等［21］比较了股静脉和肘前静脉给药的充血效果，在 140 μg/（kg · min）给药速度下，肘前静脉的效果要弱于股静脉（P=0.005）；当给药速度增加至 170 μg/（kg · min）时，两种途径下的 FFR差异无统计学意义。基于此，通过肘前静脉需要给予较快的速度才能达到最大充血效果。

目前，静脉给药途径达到最大充血的注射剂量基本一致，通过中心静脉或较大口径的外周静脉，给药速度为140 μg/（kg · min）；当 FFR 处于 0.75～0.80 时，给药速度可以增大到 180 μg/（kg · min），起效时间约 1 min，作用持续时间约1 min。静脉注射腺苷后主动脉根部的压力下降10%～20%，心率相应地增加，可作为药物起效的标志。

尽管冠状动脉内注射腺苷的研究早于静脉，但目前对于标准剂量仍有争议。2000年，Jeremias等［22］发现左冠状动脉弹丸式注射 18～24 μg、右冠状动脉注射 15～20 μg腺苷与静脉途径下注射速度为 140 μg/（kg · min）腺苷的FFR相关系数高达0.978。但是冠状动脉途径下，8.3%的FFR较静脉途径高0.05，提示该剂量诱导了次优充血效果。2003年，Murtagh等［23］推荐获得最小FFR的冠状动脉注射剂量为左冠状动脉平均34 μg、右冠状动脉平均26 μg。若单次给药，左、右冠状动脉均可注射42 μg，即能获得最小FFR；若分次给药，首次给药剂量较小，且FFR在0.75～0.90时，需要增加剂量直至FFR不再进一步降低。Casella等［24］也证实了对于中度狭窄的病变，冠状动脉注射高剂量腺苷（150 μg）的 FFR 才与静脉注射 140 μg/（kg · min）速度下的腺苷诱导效果相当，并再次验证了冠状动脉给予高剂量腺苷是安全的。随后，冠状动脉注射腺苷的剂量进一步增大——通过微导管在冠状动脉内持续给予240～360 μg的腺苷［25］，冠状动脉注射 600 μg［19］，甚至 720 μg［26］的腺苷才能诱导真正最大的充血反应。

尽管冠状动脉注射腺苷的剂量尚存争议，但作为一种相对安全简单方便的诱导最大充血的方法，注射后10 s内起效，持续时间短于20 s［27］。目前，推荐左冠状动脉 60 μg、右冠状动脉40 μg，若FFR处于0.75～0.80时，可每次增加20～30 μg，直至最大剂量达 150 μg［28］。注射之前，冠状动脉内注射100～200 μg硝酸甘油用以消除痉挛对FFR的影响。为了准确测量FFR，尽量不要选择带测孔的指引导管，同时导管头端同轴。对于开口病变的患者，指引导管不宜太大，避免压力崁顿。腺苷经冠状动脉给药后起效快，作用时间较罂粟碱短，不适合回撤［29］。

由于腺苷受体分布广泛，注射后不良反应极其常见，但半衰期短，不良反应消失迅速。静脉注射腺苷产生的不良反应多于冠状动脉注射，前者引起血压和心率的显著变化，出现呼吸困难、胸痛和恶心，后者导致房室传导阻滞［22］。剂量较大或右冠状动脉给药时，尤需谨慎［28］。内源性腺苷作为心绞痛的传导递质，静脉注射外源性腺苷时，会发生类似于心绞痛的胸闷或者呼吸困难，停药后可快速消失。在纳入9256例接受负荷成像的多中心注册研究中，静脉持续注射标准剂量的腺苷6 min，81%患者出现了不良反应。最常见的不良反应包括面部潮红、呼吸困难、胸痛、胃肠道不适和头痛，房室传导阻滞发生率为7.6%，心律失常发生率为3.3%，支气管痉挛发生率为0.1%；女性、青年和体重指数高的患者容易出现不良反应，年龄大于70岁是注射腺苷后出现房室传导阻滞唯一的独立预测因子［30］。在包含574例患者接受心脏磁共振成像的研究中，静脉持续注射标准剂量的腺苷3 min，胸痛和呼吸困难的发生率只有14%，恶心和呕吐发生率均只有5%［31］。两项非侵入性研究中腺苷的注射时间要比侵入性检查所要求的注射时间长，这是导致不良反应发生率明显增高的主要原因。

腺苷注射的禁忌证是过敏、重度哮喘、高度房室传导阻滞。哮喘患者吸入腺苷一磷酸（AMP）或ATP容易诱发支气管痉挛，主要由肥大细胞介导的细胞因子释放所致，但发生率罕见；而诱发的呼吸困难，是由腺苷刺激肺动脉C纤维所致［32］。对于轻中度持续性哮喘患者，静脉注射腺苷并不会引起肺功能的显著改变。但是，哮喘发作的患者，对腺苷反应强烈，导致剧烈的呼吸困难。因此，轻中度哮喘的患者接受静脉注射腺苷相对安全。慢性阻塞性肺病是腺苷使用的另一个禁忌证，需要冠状动脉给药或使用其它药物。腺苷可导致心律失常，心房颤动最常见，主要由腺苷导致心房收缩不应期缩短诱发；也会出现室性心律失常，心动过缓的患者极易诱发，如QT间期延长的患者［15］。冠状动脉给药时，易诱发房室传导阻滞，需密切观察患者是否出现心动过缓或者房室传导阻滞。

1.3 ATP

血浆ATP半衰期短，快速代谢为腺苷二磷酸、AMP和腺苷。ATP主要通过降解为腺苷发挥作用，而不是通过ATP直接刺激腺苷受体或者通过嘌呤受体。

1977年，已有动物实验表明ATP扩张冠状动脉的效果［3］。1994 年，Yamada等［33］发现冠状动脉内注射 50 μg ATP和10 mg罂粟碱具有相同的扩张冠状动脉的效果。1997年，Sonoda等［34］进一步发现左冠状动脉内注射ATP超过15 μg时即具有和罂粟碱相似的舒张冠状动脉的效果。1998年，Shiode等［35］发现，冠状动脉给药和静脉给药均能诱导最大的冠状动脉舒张效果，但静脉注射速度为150 μg/（kg · min）的效果较冠状动脉差。2000 年，Jeremias等［2］研究显示，在相同途径下，静脉和冠状动脉给予等剂量的ATP和腺苷诱导最大充血状态是等效的。2003年，De Bruyne等［8］比较了静脉和冠状动脉内注射ATP、腺苷、罂粟碱和对比剂的效果差异。结果显示，对比剂产生的充血效果显著弱于罂粟碱，静脉注射腺苷或ATP均能产生稳定且与罂粟碱相同的充血效果，腺苷和ATP相同的注射剂量充血效果无差异，起效时间和持续时间相当；当静脉注射ATP 剂量超过 140 μg/（kg · min）后，FFR 不会进一步降低，但会显著降低部分患者的血压［8］。自此，ATP给药剂量和给药途径与腺苷相同。

1.4 对比剂

1982年的一项研究显示，含碘和不含碘的对比剂均能引起冠状动脉舒张［36］。Wilson等［4］发现，泛影葡胺的扩张效应在冠状动脉注射后（15±1）s起效，持续（8±1）s。近20年来，多项研究均提示，相对于罂粟碱、腺苷或ATP，无论正常冠状动脉还是狭窄冠状动脉，含碘或不含碘的对比剂均不能诱导最大持续稳定的冠状动脉扩张效果［8，37-39］。尽管对比剂扩张冠状动脉的效果较弱，但在导管室中，冠状动脉给药非常方便、起效快、价格低廉，利用冠状动脉内注射4～6 ml对比剂扩张血管的特性测量的cFFR（contrast FFR）受到重视；利用cFFR预测腺苷或ATP诱导最大充血状态下的FFR，避免充血药物的缺点，已经取得了一定的进展［40］。目前，多国家、多中心关于cFFR的MEMENTOFFR研究［41］结果显示，利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积，cFFR预测FFR准确度为0.95，若采用cFFR 0.83预测充血药物诱导下测量的FFR的界值0.80，准确度为0.89，提示cFFR具有很好的预测价值，在具有腺苷或ATP禁忌证的患者中具有一定的实用性，但其准确度以及对比剂诱导的不良反应仍需要进一步研究。

1.5 A2A受体激动剂

腺苷激动A2A受体扩张冠状动脉，同时通过其他受体导致多种不良反应。通过静脉弹丸式注射选择性的A2A受体激动剂瑞加德松400 μg在心肌核素显像的研究中显示出和腺苷等效的扩张冠状动脉的效果，扩张作用持续时间较腺苷略长，但不良反应明显减少，具有很好的前景［42-43］。2011年，Nair等［44］利用FFR直接比较瑞加德松和腺苷扩张效果的差异，发现两种药物完全等效，而瑞加德松的不良反应仅为轻度的血压降低和心率增快。但该研究具有局限性：首先，样本量少，受试者为中度狭窄的单支血管病变，且临床情况稳定，并没有覆盖FFR介于0.35～1.00的冠状动脉血管；其次，尚未明确静脉弹丸式给予瑞加德松400 μg产生的最大充血效应持续时间，且没有重复测量FFR；最后，研究中给予枸橼酸芬太尼和咪达唑仑将受试者镇静，不良反应并没有充分体现［45］。

2015年，van Nunen等［46］前瞻性随机研究结果显示，通过中心或外周静脉一次性弹丸式给予瑞加德松400 μg，注射后20～40 s起效，首次测量和10 min后的重复测量与静脉注射腺苷的FFR具有强烈的相关性，提示其和腺苷的充血潜力相似。Stolker等［47］的分析结果与其一致。限制瑞加德松应用的最大困境在于不同患者间充血效应的持续时间变异较大，从20 s到10 min不等。由于不能提前预知某一特定患者准确充血持续时间，最初20 s的最大充血持续时间适合单支病变患者，若需要压力导丝回撤或者存在多支病变时，其应用受到限制。尽管推荐瑞加德松仅限注射1次，但10 min后的重复给药并未见发生不良反应［46］。

1.6 硝普钠

硝普钠因具有改善急性ST段抬高型心肌梗死介入术后无复流的作用常用于导管室［48］。随后发现其诱导冠状动脉充血的特性，主要机制为硝普钠直接产生一氧化氮，进而舒张微循环系统的动静脉平滑肌，产生类似于窃血现象的效应，而对其他类型的平滑肌或心肌收缩力无影响，静脉给药或硝酸甘油不能产生类似的作用［49］。

对于硝普钠的充血效果，目前观点并不一致。Parham等［50］发现，在没有明显阻塞的冠状动脉内注射三种剂量的硝普钠（0.3、0.6、0.9 μg/kg）和静脉给予标准剂量的腺苷对前降支最大血流速度和平均最大血流速度的影响无明显差异。硝普钠0.6 μg/kg产生的充血持续时间较腺苷长至少25%，0.9 μg/kg的剂量使血压降低近20%。硝普钠0.6 μg/kg在中度狭窄冠状动脉的FFR与腺苷具有强烈的相关性，提示冠状动脉内注射硝普钠可以产生持续稳定的最大扩张效应。Leone等［19］研究发现，冠状动脉内弹丸式注射硝普钠0.6 μg/kg产生的冠状动脉扩张效果弱于静脉注射标准剂量腺苷的效果，其适合用于存在腺苷禁忌证的患者。因此，尽管硝普钠产生的最大充血效应持续时间较腺苷略长，鉴于目前研究样本量小，临床中将其作为一种替代充血药物尚有困难。

1.7 硝酸甘油

由于硝酸甘油具有冠状动脉扩张效应，冠状动脉弹丸式注射硝酸甘油用于消除冠状动脉痉挛对充血药物效果的影响，已成为导管室中的一个标准步骤。

腺苷或ATP等充血药物已被应用于指导冠状动脉中度狭窄病变的血运重建，但静脉给药昂贵、途径复杂，冠状动脉给药剂量存在争议和药物导致的不良反应等不足限制了其广泛应用。因此，通过冠状动脉弹丸式注射硝酸甘油瞬间降低的冠状动脉狭窄远端压力（Pd）与主动脉根部或冠状动脉口部压力（Pa）的比值（Pd/Pa）来预测最大充血时真正的FFR成为一种新的评价狭窄病变是否需要介入干预的方法。Martin-Reyes等［51］在一项纳入283例患者包含335个中等程度病变的多中心研究中比较了Pd/Pa和FFR的相关性。冠状动脉内注射硝酸甘油200 μg后10 s内Pd/Pa达到最低，15～20 s后回到基线水平。在硝酸甘油的效果完全消失后，静脉途径给予标准剂量的腺苷或者冠状动脉途径给予高剂量腺苷（左冠状动脉360 μg，右冠状动脉90 μg）。结果显示，Pd/Pa＞0.88时具有非常好的阴性预测值；其对FFR＞0.80的阴性预测值为96.2%，敏感度为95%；对FFR＞0.75的阴性预测值为100%，敏感度为100%。因此，Pd/Pa＞0.88作为一个临界值，其临床价值等于FFR＞0.80，无需进一步测量腺苷或ATP诱导下的FFR。随后Israeli等［52］报道了在134例中等程度狭窄的患者中，比较了冠状动脉给予腺苷（24～360 μg）诱导的FFR和硝酸甘油［50～200 μg（根据血压确定剂量）］测量的Pd/Pa。当Pd/Pa＞0.88时的阴性预测值为91.4%，敏感度为92.7%；Pd/Pa＞0.94时的阴性预测值为100%，敏感度为95.1%；Pd/Pa≤0.80时，阳性预测值为94.7%，特异度为98.2%。因此，其推荐当Pd/Pa≤0.80时无需再行冠状动脉充血测量FFR，可以直接采用冠状动脉介入策略；Pd/Pa＞0.94时也无需测量FFR，狭窄病变可不予介入干预。上述两项研究提示，冠状动脉注射硝酸甘油产生的Pd/Pa在一定范围内具有很好的阳性预测值和阴性预测值，避免了进一步通过静脉或者冠状动脉给予充血药物。冠状动脉给予硝酸甘油方便快捷、价格便宜、起效快、持续时间短、不良反应小，Pd/Pa具有很好的实用性。但是，两项研究的界值范围尚不一致，这与各自探讨的硝酸甘油和腺苷剂量不同以及纳入研究对象的病变狭窄程度不同密切相关，需要更大样本量的研究结论支持。

1.8 尼可地尔

尼可地尔作为具有类硝酸酯效应的ATP敏感性钾离子通道（K+-ATP通道）开放剂，具有增加钾离子（K+）从细胞内流出的作用，同时可抑制钙离子（Ca2+）流入，致使血管舒张，增加冠状动脉血流，在心绞痛患者中具有广泛的应用，但将其作为一种诱导冠状动脉充血药物的研究较晚。

2013年，《欧洲心脏病学杂志》发表了一项关于尼可地尔作为一种新的诱导充血药物的临床研究［53］。该研究共纳入210例心外膜大血管存在中等程度狭窄的患者，比较了冠状动脉注射腺苷（左冠状动脉80 μg、右冠状动脉40 μg）、静脉泵入腺苷 140 μg/（kg·min）、冠状动脉注射尼可地尔1 mg及尼可地尔2 mg诱导下的FFR差异，同时比较了冠状动脉注射尼可地尔2 mg、静脉泵入腺苷及冠状动脉注射尼可地尔2 mg的IMR的差异。结果显示，冠状动脉注射尼可地尔至最小FFR所需平均时间为17 s，最大充血效应维持时间为27 s，与尼可地尔2 mg相比，尼可地尔1 mg不能产生最大充血效应。冠状动脉注射尼可地尔2 mg与静脉泵入腺苷的FFR分别为（0.82±0.10）比（0.82±0.10），非劣效检验P＜0.001；两者的相关系数R2=0.934；两者的 IMR 分别为（18.3±8.7）比（17.2±7.6），P=0.126。两种药物诱导的FFR和IMR差异提示尼可地尔对冠状动脉大血管和微循环的扩张效果与腺苷是等效的。从不良反应的角度来看，整个研究中，冠状动脉注射腺苷引起8例患者出现房室传导阻滞，静脉途径4例，而尼可地尔0例。同时，与腺苷相比，尼可地尔对血压、心率、PR间期的影响均很小（均P＜0.05）。因此，尼可地尔作为一种新型的冠状动脉充血诱导剂测量FFR是安全有效的。随后多项研究也得到了相同结论［54-55］。同时相对于ATP，尼可地尔也具有等效的充血作用。相对于腺苷或ATP，尼可地尔具有独特的优势，即冠状动脉弹丸式给药后，起效快，对血压影响很小，不良反应也少；但是作用持续时间短，不适用于串联病变的FFR测量或者对IMR测量技术不熟练者。尼可地尔能否通过静脉途径给药以及具体的合适剂量，正在研究中，尚未发表研究结果。

2 展望

随着FFR在冠状动脉介入治疗术中的快速应用（特别是通过肘静脉途径），充血药物在导管室中的使用也越来越频繁。腺苷或ATP仍然占据首要地位，特别是复杂冠状动脉病变需要多血管测量FFR或者回撤时，静脉注射腺苷或ATP仍是首选。由于国内尚无腺苷，可用ATP替代。罂粟碱导致严重的室性心律失常，临床使用受到限制，但其价格便宜，给药方便，适合动物实验。硝普钠的研究资料较少，不宜应用于临床。而由对比剂扩张冠状动脉衍生的cFFR作为一个新概念，对于FFR具有很好的预测价值，在具有腺苷或ATP禁忌证的患者中具有一定地位，但对其准确度以及对比剂诱导的不良反应仍需要深入研究。硝酸甘油扩张冠状动脉产生的Pd/Pa具有很好的实用性，但准确的界值范围和预测价值仍需大样本量的研究结论支持。

作为选择性A2A受体激动剂，瑞加德松是一个非常有前景的充血药物，具有给药剂量固定、外周静脉弹丸式单次给药、不良反应少等优点，适合于1条或2条血管狭窄的病变。但其大规模地临床应用，仍需要进一步探索。尼可地尔对传导血管和阻力血管均有扩张作用，冠状动脉给药可以产生等效于腺苷或ATP的效果，且对血压、心率的影响很小，特别适用于血压偏低的患者。