超声造影对颈动脉粥样硬化斑块稳定性评估的研究进展

孙由静 任俊红

100730 北京医院超声医学科 国家老年医学中心

脑卒中在全球发病率和死亡率一直居高不下，较高的致残率和病死率严重威胁着人们的健康和生活，约20%缺血性脑卒中患者存在颈动脉粥样硬化斑块。传统研究中，对缺血性脑卒中危险分层多关注缺血症状或颈动脉管腔狭窄程度；而近年来大量研究发现，颈动脉粥样硬化斑块的内在性质即稳定性与缺血性脑卒中的发生密切相关，约25%～50%的脑卒中发生与易损斑块脱落有关[1-2]。缺血性脑卒中的主要病理学机制是易损斑块破裂、脱落到颅内动脉导致的动脉栓塞。因此，早期对颈动脉粥样硬化斑块的稳定性进行全面、准确评估，有助于指导临床医生对颈动脉粥样硬化斑块行药物治疗或手术治疗，预防脑卒中的发生[3-4]。

研究证实，斑块内新生血管形成是斑块不稳定的独立预测因子，是导致斑块进展和易破裂的重要因素[5]。近年来，超声造影技术(contrast-enhanced ultrasound， CEUS)通过对斑块内新生血管的诊断，被广泛应用于颈动脉粥样硬化斑块的稳定性评估。CEUS不仅可以清晰显示斑块轮廓边界，同时还可以检测出斑块内新生血管血流灌注情况， 从而全面评价斑块的稳定性。本文将对CEUS在颈动脉粥样硬化斑块稳定性评估的研究进展、局限性和发展前景进行全面阐述。

1 CEUS

CEUS现已成为超声检查的一项重要技术手段，它是在传统超声检查(包括B型超声、彩色多普勒及频谱多普勒超声)完成的基础上，通过外周静脉注入超声造影剂，进而观察血管成像，获得更多检查信息的一种技术。CEUS可利用超声造影剂使后散射回声增强，提高诊断的分辨力、敏感性，具有较高的空间和时间的分辨率，是一种可以反映和观察正常组织和病变组织的血流灌注情况，实现血池显像的技术，已广泛应用于心肌、肝、肾等实质器官的血流灌注评估。常用的超声造影剂是意大利生产的注射用六氟化硫微泡造影剂，又叫声诺维(sonovue，SF6)，该造影剂主要成分是微气泡，其直径约为1～8 μm，内部为充填的全氟化气体，外面有脂质外壳包裹。由于全氟化气体溶解度低，磷脂等脂质外壳可以保证其稳定性，因此显影时间较长。一般注入后10～30 s显影，可持续2～5 min。该超声微泡造影剂是通过呼气经网状内皮系统排出体外，无肝肾损伤和神经毒性。目前微泡造影剂已在临床广泛应用，安全性高、不良反应少。由于微泡造影剂尺寸小，不能穿透血管内间隔，因此可以作为“血管示踪剂”，使得CEUS能够得到类似血管造影的图像[6]。

2 CEUS对斑块稳定性评估的研究进展

2.1 斑块内新生血管与斑块稳定性

不稳定斑块又称为“易损斑块”，主要病理特征是脂质核大、纤维帽薄、斑块内出血和表面溃疡、炎症细胞浸润和丰富新生血管形成。其中斑块内新生血管可导致斑块进展和破裂，是斑块不稳定的重要指标之一。新生血管的形成与缺氧和炎症反应诱发刺激有关，斑块内新生血管作为一个连接间隙，可促进炎症细胞、脂质和红细胞聚集，导致斑块体积增大；并可引起斑块内出血和斑块破裂，最终导致短暂性脑缺血发作或脑卒中等脑血管事件的发生。研究表明，斑块内新生血管增生程度与斑块内出血和炎细胞浸润程度相关，是引起缺血性脑卒中的主要病因[7]。在一项前瞻性研究中，Hellings等[8]将颈动脉内膜剥脱后斑块进行免疫组化分析，病理组织学显示斑块内血管密度与随访发生的脑血管事件发生率明显相关，斑块内血管密度越高，随访3年时的脑血管事件发生率亦越高。可见，斑块内新生血管是评估斑块稳定性的重要预测因子。

2.2 CEUS与斑块内新生血管

CEUS可通过颈动脉粥样硬化斑块内造影剂增强程度反映新生血管血流灌注情况， 分析斑块内新生血管密度、增强程度与临床症状的关系，全面评价斑块的稳定性。Hingwala等[9]发现颈动脉粥样硬化斑块的显影剂显影， 并把这种现象归于斑块内的新生血管。Vicenzini 等[10]亦证实斑块内出现的造影剂微气泡是斑块内新生血管的标志。Vavuranakis等[11]进一步发现，斑块造影增强的程度和斑块内新生血管的组织学密度明显相关。新生血管密度越大，斑块造影增强强度亦越高。Li等[12]将颈动脉内膜剥脱术切除后的斑块进行免疫组化分析，发现CD31或者CD34标记的新生血管显示浓度与斑块造影增强强度呈正相关。因此，CEUS是诊断斑块内新生血管的一种可靠方法。

2.3 CEUS对新生血管的半定量和定量评估

CEUS对硬化斑块内新生血管的分级评估包括视觉半定量评估和软件定量评估。半定量评估是根据Shah等[13]评分标准分为3级：轻度，仅于斑块外侧的血管外膜探及流动微气泡；中度，于斑块肩部及斑块内均可探及流动微气泡(斑块尖部未及)；重度，于整个斑块内包括斑块尖部均可探及流动微气泡。定量评估是利用特定分析软件对CEUS中斑块增强强度及斑块内新生血管进行定量分析[14]。造影定量分析软件根据不同斑块的大小和形状，逐帧手动调整感兴趣区，于斑块近心端的颈动脉管腔中央勾勒另一感兴趣区作为参考区。软件自动生成斑块内及动脉管腔内的时间-强度曲线，进而获得造影后的增强强度值，并可计算增强密度值(增强强度值/感兴趣区面积)。

2.4 CEUS在颈动脉斑块稳定性评估中的相关研究

CEUS作为血管“示踪剂”可清晰显示血管内膜和颈动脉粥样硬化斑块轮廓以及溃疡斑块等，通过斑块形态来判断斑块稳定性。同时，CEUS还可实时显示颈动脉粥样硬化斑块内新生血管动态增强过程，根据造影增强情况对斑块的不稳定性进行定量评估，无创评价斑块稳定性。

Faggioli等[15]对22例拟行颈动脉内膜剥脱术的患者术前行CEUS和CT检查，斑块内造影剂微泡显影程度表明新生血管数量，用增强分贝值(decibel enhancement，dB-E)定量。术后对斑块行病理组织学分析，结果发现，CEUS中斑块增强强度在有症状患者或CT诊断脑栓塞的患者中明显高于无症状患者增强强度，且CEUS中增强强度越高的患者，病理组织学显示纤维帽越薄，炎症浸润越活跃，表明CEUS中dB-E值可作为易损斑块的一个评估指标。Schmidt等[16]对17例颈内动脉重度狭窄患者于颈动脉内膜剥脱术前行CEUS检查，发现CEUS中新生血管数量与病理显示斑块内血管密度呈显著相关(r=0.635，P=0.006 )，且在CEUS中新生血管数量越多的斑块，组织学中显示为富吞噬细胞分布区，证实CEUS对斑块内新生血管的判断与病理组织学一致性良好，可评估斑块稳定性。Tian等[17]在动脉硬化兔子模型中，利用CEUS与血管腔内超声观察阿托伐他汀药物治疗前、后硬化斑块的血管外膜滋养血管及动脉硬化斑块进展情况，发现降脂治疗4周后，CEUS测定的斑块增强强度明显较对照组降低，血管腔内超声测定的斑块体积较对照组减小，且斑块增强强度与斑块体积呈正相关(r=0.72，P=0.002)，表明CEUS能够评估药物治疗前、后斑块稳定性的进展及预后。此外，关于CEUS临床应用的EFSUMB指南推荐[18]，CEUS可通过检测颈动脉粥样硬化斑块内新生血管情况对斑块进行危险分层，早期发现不稳定斑块，但仍需更多的高质量研究评估CEUS的临床价值。

3 局限性

CEUS技术依赖二维图像。因此二维图像的显示清晰程度和操作者的操作手法都会影响CEUS结果。对于重度钙化、后方伴声影的钙化斑块，术后皮下血肿或者颈动脉分叉位置高、颈部短等影响二维图像的因素都会干扰CEUS结果。此外，由于超声波通过微气泡造影剂时的非线性传播，CEUS还存在假增强伪相，易产生假阳性结果[19]。不过目前一些特殊的超声脉冲序列可以克服此问题。此外，微泡造影剂的禁忌证是不稳定心绞痛、急性心衰、急性心内膜炎、心脏右向左分流和有微泡造影剂过敏史等。

4 应用前景

CEUS通过定量分析颈动脉斑块内新生血管情况，可全面评估斑块稳定性，早期发现易损斑块，临床早期治疗，特别是对无症状颈动脉粥样硬化斑块狭窄患者，CEUS可指导颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架置入术的手术术式选择[20]。超声造影剂作为血管“示踪剂”可真实显示血管内斑块狭窄程度与斑块内特性，全面评估斑块狭窄程度及稳定性。此外，CEUS技术具有无创、无辐射、便捷等优势，且造影剂经呼气排出体外、无肝肾损伤和神经毒性等特点，因此尤其适用于肝、肾功能不全和碘剂过敏等患者。

总之，CEUS通过对颈动脉粥样硬化斑块内新生血管的检测和定量评估，可全面评估斑块的稳定性，早期发现不稳定斑块，为临床进一步的药物治疗和手术干预术式提供一定的参考依据，在临床中应用前景广阔，仍需更多的高质量研究评估CEUS的临床价值。

利益冲突：无