α-硫辛酸辅助治疗特发性炎性脱髓鞘病的临床疗效分析

吴岩 董会卿

特发性炎性脱髓鞘疾病包括多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)等疾病，是青年人中致残率较高的中枢神经系统疾病，其病理基础是脑和(或)脊髓内有多灶性炎性脱髓鞘病灶及轴索变性[1]。α-硫辛酸(alpha lipoic acid，LA)可通过血-脑屏障且结构稳定[2]，其主要通过清除强氧化物及自由基、螯合金属离子、降低炎性因子水平和再生其他抗氧化物，提高线粒体功能，促进氧化损伤的修复，从而达到保护髓鞘的作用[1]。一些临床试验证实LA作为辅助治疗药物，对特发性炎性脱髓鞘疾病病情有一定的缓解作用，对感觉障碍、肢体无力等一些脱髓鞘症状的缓解有促进作用，同时LA作为辅助治疗也有助于改善患者认知功能，现有的一些动物试验也佐证了LA的抗氧化能力。本文就α-硫辛酸对特发性炎性脱髓鞘病辅助治疗的疗效及其可能机制进行综述。

1 α-硫辛酸对于特发性炎性脱髓鞘病的作用机制

LA是目前已知的抗氧化剂药物中抗氧化作用最强者之一[3]，其作为线粒体代谢的关键辅酶，在体内转化为还原型的二氢硫辛酸(dihydrolipoic acid，DHLA)。LA和DHLA在丙酮酸脱氢酶复合体、α-酮戊二酸脱氢酶复合体及其他线粒体酶中起辅酶作用，参与体内能量的分解代谢，在糖有氧氧化的两个关键性的氧化脱羧反应中起作用，催化酰基的产生和转移[1]。

1.1清除强氧化物及自由基在MS小鼠模型实验性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的动物试验中，烷氧基(ROS)能够导致少突胶质细胞凋亡，是导致髓鞘损伤的重要因素，LA可降低ROS在血清中的浓度，同时也能降低中性粒细胞和单核吞噬细胞在炎性反应中产生的次氯酸[4]。同时，ROS、烷过氧基(ROOS)、次氯酸等活性氧化物在体内产生的自由基能被LA抵消，从而减少对少突胶质细胞及其他大分子物质的损伤[4]。LA可降低MS患者血浆中非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)的水平[5]。ADMA是一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，现有研究尽管没有直接证据证明ADMA浓度与MS疾病严重程度相关，但已发现ADAM由患者氧化应激状态产生，可导致炎性反应增加。另一方面，LA在体内可作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptors-γ ，PPAR-γ)对抗氧化应激，上调体内中枢和外周神经系统的适应性免疫能力[3]；在铜中毒诱导的脱髓鞘小鼠模型中，LA可促进少突胶质细胞再生从而使成熟少突胶质细胞数量增加[4]，这些研究均表明LA对于髓鞘细胞有着较强的保护作用。

1.2螯合金属离子LA与金属离子形成稳定的螯合物，阻止金属离子破坏细胞释放自由基，减少对髓鞘的损伤[4]。LA和DHLA能与亚铁离子、铜离子等螯合，阻止催化脂质体过氧化反应，减少对细胞膜的损伤，促进细胞修复。金属蛋白酶9(metalloprotease-9，MMP-9)作为炎性反应的下游产物，对许多促炎因子发挥正反馈作用。LA和DHLA还可和锌离子结合，减少锌离子与MMP-9结合，降低MMP-9的活性。LA还能有效阻止T细胞产生MMP-9，改善炎性反应[6]。

1.3降低炎性因子水平LA可通过血-脑屏障，抑制T细胞增殖，从而降低T淋巴细胞、单核细胞通过血-脑屏障内皮细胞向中枢神经系统内的迁移[7]。Wang等[8]的EAE小鼠研究显示，LA限制炎性细胞进入中枢神经系统，抑制导致脑炎的Th1和Th17细胞，增加PPAR-γ、调控T细胞(T-reg cell)，改善组织炎性反应。Shirani等[9]在LA对于MS的辅助治疗的Ⅰ期药物临床试验中发现，患者血液中炎性细胞因子有所下降。LA可以通过刺激前列腺素受体-2(prostaglandin receptor-2，EP2)、EP4等因子产生一系列免疫调节反应，抑制T细胞、自然杀伤细胞(NK)功能[7]，降低转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)水平从而抑制炎性反应[6]，降低白细胞介素2(IL-2)、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17水平[10]，降低炎性细胞因子及γ干扰素产生的自身免疫反应，阻止细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule -1，VCAM-1)在中枢神经系统内皮细胞表达[11]，并保持血管通透性稳定。

1.4促进其他抗氧化物再生LA能促进体内部分内源性抗氧化剂再生，增加脑内谷胱甘肽(glutathion，GSH)的浓度，同时增加T淋巴细胞内GSH的浓度[4]。贾云峰等[12]的研究发现，经LA治疗的EAE大鼠脊髓组织炎性反应和髓鞘损伤减轻，免疫组化染色IL-17表达降低，脑组织中丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量显著降低，GSH、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化物含量显著升高。

2 α-硫辛酸对于特发性炎性脱髓鞘病的临床疗效

2.1疾病不同时期加用α-硫辛酸的临床疗效比较

2.1.1急性期加用α-硫辛酸的临床疗效比较：MS在急性期的常规治疗包括糖皮质激素(激素)、干扰素β、神经营养剂等。高水平的氧化应激与MS的炎性免疫过程有关，在发病机制中起着重要的作用。急性期激素与LA(静脉或口服)联合应用可使神经功能缺损恢复更快，更好地改善患者生活质量。LA可改善MS患者血清总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)，增强机体的抗氧化能力。Khalili等[13]的一项随机对照临床试验结果显示在试验组口服1.2 g/d LA 12周后，血清TAC显著改善，试验组的TAC值(-1511.5)与对照组TAC值(-584.1)相比下降(P=0.01)。

联合应用LA能明显改善MS患者临床症状，进而改善患者生活质量。赵雷[14]通过观察50例MS患者，对照组采用常规治疗，试验组加用LA 10～20 mL(相当于250～500 mg)静脉滴注2周，患者扩展功能障碍状态量表评分(expanded disability scale score，EDSS)、 简易智力检查量表评分(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活活动能力(Barthel指数、Lindmark评分)量表评分改善程度好于对照组，两组临床疗效总有效率〔(显效+好转)/总病例数〕差异均有统计学意义(均P<0.05)，因该文未具体评价EDSS各个系统评分的改善情况，无法具体了解LA对于哪一个系统的恢复作用更加明显。聂新来[15]在激素冲击联合LA对进展型MS的治疗中，得出感觉障碍、肢体无力、排尿(便)困难、视力障碍改善情况好于单纯激素冲击治疗组，该文对于症状恢复程度仅通过患者主观感觉评定，无客观量表评价。梁国华[16]在地塞米松15～20 mg/d静脉治疗MS和NMO基础上，增加口服LA 0.6 g/d 连续使用2个月，两组患者的EDSS评分均低于治疗前，生活质量评分(躯体功能、社会功能、心理功能)均高于治疗前。彭仕军[17]选取120例MS患者，试验组和对照组各60例，均给予甲泼尼龙冲击治疗，试验组增加静脉滴注LA 10～20 mL(相当于250～500 mg)连续使用1个月，观察MS患者临床功能及认知障碍改善情况。该研究结果提示，试验组EDSS评分低于对照组(P<0.05)，同时MMSE评分增加，在治疗后高分组(EDSS 6.5～9.0分)、中分组(EDSS 3.5～6.0分)减少的患者数量试验组均多于对照组。脱髓鞘患者在急性期应用激素冲击治疗可明显改善患者症状，但患者的感觉障碍如感觉减退、感觉过敏易残留，在此疗法基础上增加LA治疗，可使患者症状改善更加明显，症状相对严重的患者改善程度可能更好，另一方面LA增强线粒体代谢功能，在一定程度上改善患者认知功能。

2.1.2缓解期加用α-硫辛酸的临床疗效比较：在MS缓解期，应用LA也可在一定程度改善临床症状，但改善程度与急性期应用LA与其他药物合用相比疗效稍差。Khalili等[5]的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验观察24名复发缓解型MS患者，未纳入处在临床复发期及使用激素的患者。该研究中患者被随机分为两组，其中一组给予口服LA 1.2 g/d连续使用12周，另一组给予安慰剂，观察两组EDSS评分。在试验初始试验组EDSS平均分略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。12周后试验组的EDSS平均分有小幅下降，而对照组中有16.5%的患者EDSS评分增加(P<0.05)。Khalili等[10]的另一项研究中，治疗前试验组EDSS平均分高于对照组(P<0.05)，治疗后试验组EDSS平均分有所下降，对照组EDSS平均分略有上升，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。李珉等[18]观察应用LA治疗缓解期MS，发现试验组较对照组EDSS改善程度更明显(P<0.05)，表明LA可以在一定程度上改善缓解期的临床症状。

2.2疾病持续不同时间加用α-硫辛酸的临床疗效比较对于反复发作、病程持续时间长的特发性炎性脱髓鞘病患者应用LA，对改善神经功能症状也有一定帮助，但改善程度较病程持续时间短的特发性炎性脱髓鞘病患者疗效为差。李钊[19]观察MS患者30例、NMO患者18例，根据总病程时间分为总病程小于1年的短病程组和总病程大于1年的长病程组，在急性期加用口服LA 0.6 g/d 3月，得出两组在治疗后1个月、3个月EDSS评分较治疗前显著下降(P<0.05)，长病程组EDSS评分改善程度显著差于相应时间段的短病程组(P<0.05)。赵海龙等[20]观察MS和NMO疾病缓解期应用口服LA的疗效，结果显示短病程组和长病程组均有较好疗效，但短病程组改善程度好于长病程组。张月等[21]观察LA治疗缓解期MS及NMO的临床疗效，患者均连续口服LA 3个月，EDSS评分较治疗1个月时均有改善(P<0.05)。这些研究均提示长病程组可能累积的神经功能缺失程度更严重，早期治疗脱髓鞘疾病更有利于神经功能缺失的改善与恢复，提示越早期治疗，神经功能缺失改善程度越明显；无论长病程或短病程，在脱髓鞘疾病缓解期应用LA均可能有效恢复神经功能；长时间口服LA，临床功能评分会进一步改善，LA的治疗作用可持续存在。

综上可见，LA对于特发性炎性脱髓鞘疾病的辅助治疗有一定的理论基础，在对于MS的激素冲击治疗、缓解期治疗、疾病持续不同时间上加用LA，临床症状及认知功能均有所改善。目前尚无探讨LA对人体各个系统疗效观察的相关研究；亦无明确证据显示LA可以缩短疾病病程、降低远期复发率；其治疗脱髓鞘疾病的敏感性和特异性，作为脱髓鞘疾病常规治疗的可能性，以及更长时间口服疗效是否持续存在均需进行进一步理论及实践探讨。此外，对于NMO谱系疾病加用口服LA的药物研究、临床观察试验相对较少，需要进一步探索研究。