肺癌致癌周肺组织血流灌注异常的研究进展

张　鹏 ，张永林 ，李鑫玉 ，李天平，孔　悦

（1.山西医科大学医学影像学系，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院影像科，山西 太原 030001）

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，其发病率及死亡率居各类癌症之首［1］，对肺癌微环境的定量研究一直是热点。肺癌的微环境包括肿瘤的内外微环境，既包括肿瘤内部的微环境，又包括周围肺组织的结构、功能及代谢情况等外环境，与肿瘤的发生及转移密切相关。目前大多数研究集中在肺癌内部微环境血流动力学、物质代谢等方面，越来越多学者通过核医学核素显像、肺动脉造影、MRI成像、CT增强扫描、CT灌注、能谱CT碘基图对肺癌外部微环境周围肺组织的灌注异常进行研究，并逐步用于肺癌的诊断、鉴别诊断、手术方案制订、疗效评价及术后肺功能评估中。笔者现就肺组织的供血、肺癌致周围肺组织灌注异常的研究进展进行综述。

1　肺组织的供血

肺有2组血管系统，即肺血管系统和支气管血管系统。肺动脉是肺的功能性血管，属弹性动脉。支气管动脉是肺的营养性血管。国外研究［2］表明，肺部血流绝大部分来源于肺动脉，仅一小部分由支气管动脉供血。因此，肺实质血流灌注主要受肺动脉影响。马超豪［3］研究表明，随着中央肺动脉受侵程度的增加，癌周肺组织碘含量也相应降低。

2　肺癌致周围肺组织灌注异常的机制

肺实质血流灌注受肺动脉及支气管动脉影响，主要受肺动脉影响［2］。中央型肺癌周围肺组织低灌注的主要原因包括：①肺癌或肿大淋巴结直接压迫或侵袭邻近大血管；②邻近动脉中膜增生或内膜纤维化改变致管腔局部狭窄；③肿瘤的缺氧，使反射性肺动脉收缩，局部肺组织血流量减少。周围型肺癌周围肺组织低灌注的机制尚不明确，原因可能为：①邻近动脉中膜增生或内膜纤维化改变致管腔局部狭窄；②肺癌周围肺组织内局部肺泡内压力升高或氧分压降低，导致肺动脉反射性收缩，局部肺组织血流量减少。

3　肺癌周围肺组织血流灌注影像学方法及表现

目前，国内外对肺癌周围肺组织血流灌注的研究较少，影像学方法主要集中在放射性核素显像、肺动脉造影、MRI成像、CT增强扫描、CT灌注成像上。近年来，随着能谱CT的不断发展与完善，碘基值可间接反映肺血流灌注，引起越来越多学者的关注。

3.1SPECTSPECT是一种可反映局部生理功能的功能学影像方法。其灌注原理是核素标记的大分子颗粒与血流充分混合后嵌顿于肺部毛细血管，嵌顿于肺毛细血管的量与局部肺灌注血流量成正比。经静脉注入99mTc标记的人血清蛋白微粒，90%以上可随血流分布，暂时滞留于肺小动脉和毛细血管内，用核素扫描仪可直接检测肺血流灌注情况。

3.2肺动脉造影韩铭钧等［4］在研究肺动脉是否参与肺癌供血行肺动脉造影检查时，发现肺动脉虽不形成肿瘤血管，但表现为缩小、减小、狭窄和闭塞。肺癌明显影响了肺血流的分布，肺癌所在区域内、肺动脉血流以段和叶为单位灌注不足或无血流灌注。

3.3MRI成像MRI用于肺部灌注成像的方法主要有对比剂首过增强法及动脉自旋标记法。Hatabu等［5］于1996年第一次报道首过剂量法行肺实质灌注成像的研究，采用超短TE序列克服磁场的不均匀性，对人工栓塞的猪肺进行扫描，MRI肺灌注清晰显示了肺实质的灌注缺损。Mai等［6］采用动脉自旋标记法对肺实质血流灌注进行研究，但由于心率与呼吸运动的存在，导致灌注不均。范丽［7］对肺癌和肺栓塞患者先后行单次激发快速自旋回拨-流动敏感反转恢复序列与三维动态增强MRI成像评价肺实质灌注缺损，发现其对肺癌和肺动脉栓塞引起的灌注异常具有较高的诊断精确性与一致性。孙凯［8］在2015年用MRI时间分辨对比剂动态（MRI-Time resolved imaging of contrast kinetics，MRI-TRICK）技术比较健康志愿者和肺动脉高压患者双肺实质的信号强度，认为MRI-TRICK技术对肺实质灌注成像的研究是可行的。由此可见，MRI易受心率与呼吸运动伪影干扰，但随着技术的不断发展，其在评估肺癌周围肺组织灌注异常方面具有一定的可行性。

3.4CT动态增强扫描徐晔等［9］采用MSCT对32例肺内肿块患者行病灶最大层面动态增强扫描，获取TDC，计算患侧肺和健侧肺ROI的CT强化值，发现周围型肺癌患侧肺ROI的CT强化值显著低于健侧肺，认为周围型肺癌肺组织常有不同程度灌注低下。

3.5CT灌注20世纪90年代MSCT的发展大大拓展了灌注成像的应用范围。CT灌注是指在静脉注射对比剂的同时对选定层面连续多次同层扫描以获得该层面每一像素的TDC，反映对比剂在该器官中浓度的变化，可间接反映组织、器官或病灶灌注量的变化。通过灌注后处理软件，可获得多项定量参数，其中常用于肺癌致肺组织血流灌注异常研究中的参数有血容量（blood volume，BV）、血流量（blood flow，BF）、平均通过时间（mean transit time，MTT）及毛细血管表面通透性（permeability surface，PS）。 田耕荣［10］通过测量健侧肺上中下野的腹侧、背侧、腋侧的灌注参数，证明了CT灌注能够获得相对稳定的肺血流灌注参数，可用于评价肺癌所致肺血流灌注异常，同时，应用对比剂首过消除CT灌注分析47例周围型肺癌患者的癌周纵隔侧和远侧的灌注参数，发现肺癌患者癌周肺实质的BV、PS在2个灌注区域均低于健侧肺。孙羽［11］应用64排CT灌注研究发现，中央型肺癌灶周肺组织BV明显降低，BF、PS值无明显下降，而周围型肺癌BV、BF、PS值均明显下降。

3.6能谱CT能谱CT是CT技术上的一次重大发展与创新。宝石能谱CT可在0.5 ms内利用单能量球管实现高低双能同时、同源、同向切换。能谱扫描后应用能谱后处理软件（GSI Viewer），可提供模拟平扫图像kVp、单能量图像、物质分离图像、有效原子序数图像及能谱曲线、直方图、散点图等分析工具。王明亮等［12］研究发现，碘基物质图像所测的纯碘含量与实际碘浓度具有很高的一致性。基物质图像上测得碘浓度可反映血管的碘浓度，从而间接定量评价肺组织血流灌注情况。能谱CT碘含量用于肺栓塞时肺实质血流灌注异常的定量、定性诊断已日趋成熟，而用于评价肺癌周围肺组织血流灌注差异的研究目前较少。周汝明等［13-14］测量健侧肺不同区域碘含量值发现，能谱CT碘基图像可显示沿重力方向的梯度变化，可作为评价肺血流灌注状态的新方法，同时比较碘含量与CT值的变化率发现，碘基图对灌注差异更敏感，有更好的临床应用潜力。多项应用能谱 CT 碘基图像研究［3，13-15］表明，中央型肺癌和周围型肺癌肺组织普遍存在不同程度的低灌注现象。

4　肺癌癌周肺组织灌注异常的影响因素

4.1肿瘤大小肿瘤周围肺组织血流灌注不仅取决于肿瘤大小，也取决于肺癌对血管的侵犯程度。李梦颖等［15］研究表明，肺癌周围肺组织碘含量与肿瘤大小无相关性。白静［14］研究发现，直径8 cm肿瘤造成的灌注缺损区域可少于直径5 cm肿瘤造成的灌注缺损区域。

4.2肿瘤位置中央型肺癌发生在段以上支气管，离肺门更近，更易侵犯大肺动脉血管，因此更易导致癌周肺组织灌注缺损。孙羽［11］采用CT灌注技术发现，中央型肺癌灶周低灌注状态较周围型肺癌低灌注状态不显著，可能与例数较少、部分病灶未侵犯肺门血管有关。白静［14］研究发现，中央型肺癌较周围型肺癌的癌周灌注降低，与李梦颖等［15-16］的研究相符。

4.3肿瘤碘含量肿瘤内发生低灌注时，常提示肿瘤生长较快、体积较大或内部血管阻塞，导致乏氧状态，可引起周围肺动脉反射性收缩，从而导致肺癌癌周肺组织血流灌注减低。李梦颖等［15］研究表明，肺癌碘含量与灶周肺组织碘含量呈正相关，反映肺癌灌注量降低，灶周肺组织灌注量也降低。

4.4病理类型及分化程度梁远凤等［16］应用能谱CT研究不同类型肺癌和不同分化程度肺癌癌周碘含量，发现小细胞肺癌癌周碘含量低于鳞癌、腺癌，而鳞癌与腺癌癌周碘含量差异无统计学意义。这与小细胞肺癌恶性更大的生物学行为一致，其更易侵犯周围的肺血管组织。低分化、低中分化、中分化肺癌癌周碘含量无明显差异性，反映不同分化程度的肺癌导致的癌周肺组织血流灌注无显著差异。

4.5其他肺部疾病肺气肿、小气道病变及肺栓塞等疾病，也可导致肺实质血流灌注发生变化。因此，在研究肺癌致周围肺组织灌注异常时，应排除此类影响结果的病例，或选择ROI时，避开局限性肺气肿区域。

5　肺癌致癌周肺组织灌注异常的临床应用

肺癌周围肺组织作为肺癌的外部微环境，影响肺癌的发生与发展，了解其血流灌注可为肺癌的诊断、鉴别诊断、手术指导、放疗靶区勾划及术后评估提供指导。

5.1诊断及鉴别诊断孙羽［11］应用CT灌注成像比较肺癌、炎性假瘤和结核的灌注参数，肺癌癌周肺组织的BF、BV较健侧肺差异均有统计学意义，而良性肿瘤周围肺组织BF、BV、PS较健侧肺无明显差异。徐晔等［9］应用CT动态增强扫描比较周围型肺癌和良性病灶，周围型肺癌患侧肺CT强化值显著低于健侧肺，良性病变患侧肺和健侧肺CT强化值差异无统计学意义。梁远凤等［16］应用能谱CT比较鳞癌、腺癌及小细胞肺癌癌周肺组织的碘含量，认为癌周肺组织碘基值对诊断不同病理类型肺癌具有一定指导作用。

5.2检测肺功能肺癌能否手术，取决于肿瘤的位置、浸润程度及肺功能。李少林［17］认为，若患侧肺组织残留灌注区为正常的30%～40%，可考虑全肺切除；若残留灌注区＜30%，手术成功率不足5%。Svanberg［18］认为，灶周区域循环功能降低的术前评价，比通气功能的降低能提供更高的可切除性依据，且病灶区域肺功能降低与生存率存在密切关系。Wernly等［19］认为通过核素通气和（或）灌注显像了解癌周肺组织灌注预测术后肺功能，可提高患者术后生存率，减少并发症及死亡率。由此可见，术前观察癌周肺组织灌注的改变有利于了解肺功能，为手术与否、手术方案的制订、提高术后生存率、减少并发症及死亡率提供指导。

5.3精确勾划放疗靶区传统放疗靶区依据常规CT，未将肺癌周围受侵的肺组织考虑在范围之内，也常把肺癌周围不张的肺组织勾划在靶区之内，造成放疗靶区不精确或导致过多的放射性肺损伤。田耕荣［10］认为，肺癌周围肺实质血流灌注变化的区域属肿瘤的实际生物学边界，CT灌注检查可更准确地测定肺癌的实际生物学边界，为临床手术方案和放疗靶区提供更多有价值的信息。夏平等［20］用CT灌注技术观察癌周不张的肺组织血流灌注，将肺癌和不张的肺组织区分开，更准确地勾划放疗靶区，避免造成过多的放射性肺损伤。

5.4疗效评估赵蕾［21］认为，CT灌注技术可在治疗后肿瘤形态改变以前，通过观察血流变化值早期判定治疗效果。孙羽［11］研究肺癌化疗前后CT灌注参数差异发现，化疗后部分缓解组癌周灌注值无明显改变，疾病进展组癌周BF、BV、PS值明显降低，病灶稳定组癌周灌注值差异不显著。由此可见，肺癌周围肺组织灌注的研究可用来早期评估放化疗疗效。

6　不足和展望

肺癌周围肺组织血流灌注的研究不足在于，癌周肺组织血流灌注异常ROI的测量易受癌周阻塞性肺炎、癌周肺气肿干扰。另外，由于纵隔、心脏、肝脏的影响，两肺不完全对称，在选择癌周肺组织血流灌注异常及对侧对应区域ROI时，有较强的干扰因素。但随着后处理软件的不断改进和更新，如能准确避开肺炎区域、局部肺气肿区域，规范两肺对应区域，可得到更准确的测量结果。

综上所述，肺癌外部微环境周围肺组织血流灌注的研究仍处于初步探索阶段，随着影像技术的不断发展，核素显像、肺动脉造影、CT灌注、MRI成像、能谱CT可有效评估肺癌周围肺组织的灌注异常。肺癌癌周肺组织血流灌注异常的研究，为肺癌的定性诊断、病理类型诊断、鉴别诊断、手术方案的制订、放化疗疗效的评估及术后肺功能的监测提供了一个新的思路与客观理论依据。

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