冻结步态的研究进展

郝红琳 高中宝 秦斌

冻结步态(freezing of gait，FOG)指起步行走或前进过程中步伐短暂、突然中止或明显减少，常持续数秒至数分钟不等。除步态外，冻结也可发生于反复顿足、手指敲打、刷牙、书写以及语言时。FOG常发生于起步、转弯、接近目标、遇见障碍物等情况下，环境、情绪、认知等也会对FOG产生重要影响，常见促发因素包括接近门口、拥挤的空间、双重任务、分散注意力、紧张焦虑、时间紧迫的精神压力下等。FOG是一种持续时间短暂的发作性症状，冻结解除后行走如常，并有促发因素及场景，这些特点与关期、严重运动迟缓及步态失用不同。步态失用时下肢不能执行有目的的动作如划圈、踢球等，而FOG者冻结解除时可完成上述动作。腿部僵直、运动迟缓、无力、失用、感觉障碍和肌张力障碍等不是导致FOG的原因。

FOG有3种发作模式[1]：(1)原地震颤：双腿(膝关节)交替颤抖；(2)拖步曳行：仅能移动碎步；(3)完全运动不能：此型较为少见。FOG可双侧对称，也可不对称或仅局限于单侧。FOG常导致患者迈步困难、姿势不稳、跌倒，是导致平衡障碍和致残的重要原因。由于目前对其了解有限，治疗棘手，因此仍是临床难题。

1 FOG的流行病学

FOG常见于帕金森病(PD)患者，尽管疾病早期可以出现，但晚期更常见，其患病率随病程及疾病严重度增加而增加。文献报道，FOG患病率在病程2年内的PD患者中小于7%，而10年以上病程者为58%～78%[2]，也有报道PD患者Hohen-Yahr(H-Y)Ⅰ期中FOG患病率仅10%，而H-Y Ⅳ期患病率高达90%以上[3]。FOG并非PD特有，也见于非典型帕金森综合征，如血管性帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮层基底节变性、路易体痴呆、脑积水、原发性进行性冻结步态等。如疾病早期出现严重的FOG，则更多考虑非典型性帕金森综合征。原发性进行性FOG经常是进行性核上性麻痹、原发性侧索硬化或其他Tau蛋白病的早期表现。FOG在血管性帕金森综合征中患病率高达57%，进行性核上性麻痹中达53%，在多系统萎缩和路易体痴呆患者中约54%，在皮层基底节变性中约25%[2]。

2 FOG的发病机制

目前有关FOG的发病机制仍不明，存在许多假说[1，4]，且彼此并不相互排斥。用于研究和解释冻结发作机制的4个理论模型包括[5]：(1)阈值模型：由Plotnik提出，强调运动的时空变化有累积效应。冻结发作之间存在步距进行性缩短和步态节律进行性增高，这些运动异常相互增强并不断积累，导致双侧运动协调性和对称性损害，达到运动崩溃的阈值而冻结。阈值模型可以解释直线行走和转身时的冻结。(2)干扰模型：FOG常发生于启动、转身、经过拥挤地带或达到目的地时，因此非运动系统对FOG的发生也起重要作用。Lewis和Barker提出，由于纹状体多巴胺能丢失，基底节神经环路的神经储备减少。情绪因素导致边缘系统激活，在运动任务下，同时有经认知、边缘系统、运动通路等神经通路的传入信息，导致纹状体输入超载，各环路相互串联干扰而瞬间崩溃，苍白球内部输出异常，脚桥核暂时被抑制而导致FOG。FOG是基底节区的认知、运动、情绪通路传递冲突导致[6]。干扰模型可以解释多重任务或任务复杂性增加时的FOG，而加强注意力或施以外部线索刺激可使信息之间的干扰暂时停止或重新进行处理。(3)认知模型：由Vandenbossche等提出，当反应决策时，冻结者表现出冲突解决的过程受损。对错误反应的自动激活更强，对冲突反应的抑制效率下降。额叶纹状体环路是动作选择和反应抑制通路的核心，丘脑底核和右侧额下回也参与环路，当冲突出现和暂时阻止不成熟行动时，冻结者的这些区域发出信号通过提高苍白球内侧部的决策阈值使反应选择被推迟直到冲突解决。执行功能受损时，冲突解决障碍扩大。当增加反应速度、冲突不协调水平增加、执行功能负荷增加时更容易出现冲突解决过程恶化而受阻冻结。此模型预测FOG发生的频率与执行功能障碍相关。(4)解耦模型：由Jacobs提出，自动运动产生受阻，在启步时预先设计的运动程序与内在运动的释放解耦造成。无论是否存在FOG，预期姿势调整即启步前的准备阶段，在PD患者中是延迟且更加多变的[7]。这种解耦机制在自动触发反应中十分重要。在FOG中，平衡受损、姿势调整以及运动解耦之间很可能相互关联。另外，运动和认知储存的耗竭、疾病进展导致的左旋多巴反应复杂性增加也对FOG形成产生影响。

总之，目前以上的假说或模型还不完善，并不能完全解释FOG。FOG是由运动、认知和情感等神经传导通路异常，通过复杂的相互作用而导致，而不仅仅是运动通路障碍。

3 FOG的诊断、分类及评估方法

3.1FOG的诊断应结合病史及查体，询问是否感觉“脚被粘在地上”或“磁铁吸住”，不仅询问患者，也要询问家属或照料者。最好应用标准化问卷调查患者症状、程度及诱发环境或因素。查体要包括开期和关期步态，以判断药物的影响；还要包括在启动、小步行走、按指令止步、狭窄通道行走、双重任务、双方向的360度快速转身。评价对外部线索提示的反应性有助于决定治疗干预的方式。由于冻结和认知关系密切，因此评价必须包括认知(尤其是执行功能)和情绪。通过神经影像检查了解额叶、基底节及其传导通路上的病灶，对探索病变基础非常重要。

3.2FOG的诊断分级(1)自诉冻结：根据患者描述来判断的FOG；(2)很可能冻结：根据第三者描述判断的FOG；(3)肯定冻结：有经验的医生客观测试中存在FOG。如果是自诉冻结或很可能冻结应该进一步证实。

3.3FOG分类根据发生时间分为：(1)关期FOG：仅关期出现，最常见的类型，占PD FOG的61.6%；(2)开期FOG：仅开期出现，最少的类型，占PD FOG的1.8%；(3)开关期的FOG：开关期均有，占PD FOG的36.6%[8]。根据多巴胺反应分类：(1)多巴反应型FOG：与中枢多巴胺能递质减少相关，增加多巴胺能药物可改善；(2)多巴抵抗型FOG：增加或减少多巴胺能药物均不会改善FOG，与非多巴胺递质系统异常相关；(3)多巴诱导型FOG：与多巴胺能药物应用有关，减少多巴胺能药物可改善。

3.4评估方法由于FOG是发作性症状，因此可靠、客观、定量的评估对FOG的临床管理及研究非常必要。FOG评估可采取病史、问卷、测量设备等手段。医院内检查常因患者注意力更加集中而导致发作减少，而家庭环境下实际发现的冻结发作往往更多。因此，评估家庭环境下的冻结更接近实际、更有价值。测量设备可以更加准确地评价FOG，敏感地发现FOG对药物的反应性。当实验室的视频与测量评估技术同步记录时，运动捕捉系统、惯性感知、压力敏感鞋垫等不仅可感知临床易漏诊的短暂的FOG，还可准确观测到冻结前及FOG间异常的步态参数，为深入研究FOG提供信息。

目前常用的步态评估方法有：患者家庭日志、统一帕金森病评估量表(UPDRS)Ⅱ中FOG的评分(第14项)、FOG量表(FOG-Q)[9]、新FOG量表(NFOG-Q)[10]、步态和摔倒问卷(GFQ)[11]、三维步态分析系统[12]、各种便携式FOG监测仪或可穿戴式感应器等。FOG的严重程度应根据冻结频率、持续时间、触发环境、对左旋多巴的反应性、是否摔倒或害怕摔倒、是否需要辅助以避免摔倒、对日常生活的影响等因素综合判断。迄今为止，尚缺乏一个包含所有FOG复杂信息的完整的评估方法，不同方法的组合对评估严重度可能更好。

4 FOG的治疗

由于FOG机制复杂，涉及较多神经通路及递质系统，因此治疗很困难。物理治疗、药物治疗、脑深部电刺激(DBS)等仅对部分患者有效，而对晚期的FOG往往效果欠佳。

4.1物理治疗往往效果显著，且安全性好，因此推荐用于各种类型FOG。常用的治疗方法有：(1)线索提示训练，包括视、听刺激及感觉暗示等，通过声音节奏、口令、规律的线条或地面引导光束等外源性线索提示，引导患者的行走节律或步长等而改善FOG。(2)认知训练，由于PD合并FOG者执行功能受损更严重，因此提高执行功能的训练可能改善冻结；也有模拟现实生活中双重任务进行训练的研究[13]，训练一段时间后，患者运动学习效果增强而改善FOG。(3)音乐相关的运动治疗，如节律操、舞蹈、集体舞、拳操等，将认知运动策略、线索提示技术、平衡训练和体育锻炼相结合的训练，使患者更多关注随音乐运动的愉悦，增加了治疗依从性，有助于改善冻结。(4)器械辅助训练，如拐杖、助歩器、轮椅等可有助于保持平衡，预防摔跤。(5)步态训练，如保持行走注意力、保持步态节律、增加步幅、转大弯、调整身体重心、高抬腿行走、“螃蟹样”横着走[14]等方法也有效。物理治疗地点不限于医院，探索各种易于患者掌握并进行家庭训练的方法，可降低成本，减轻照料者负担，使患者长久获益，因此研究前景广阔。

4.2药物治疗左旋多巴与FOG的关系比较复杂，既可改善关期冻结，也可诱发开期冻结。因此，对未治疗或已经应用多巴胺受体激动剂的PD FOG患者，左旋多巴可作为FOG的首选治疗。开期FOG中部分是“假开期”冻结，这类患者，增加多巴胺能药物可改善冻结。而“真开期”冻结则需要减少左旋多巴剂量，但减量可能会导致PD其他症状恶化，因此治疗很困难。经12指肠给予左旋多巴凝胶可能会改善多巴反应型FOG和多巴抵抗型FOG[15]。

前瞻性研究显示，早期PD患者应用多巴胺受体激动剂较左旋多巴更容易出现FOG。因此对应用多巴胺受体激动剂后出现FOG的患者应减量激动剂。也有研究结果显示，早期应用单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰、雷沙吉兰可降低PD患者发生FOG的风险[16-17]，而一旦出现FOG，单胺氧化酶B抑制剂效果有限。小样本研究结果显示金刚烷胺可能减少PD FOG的频率，但效果短暂[18]，而近期一项随机双盲对照研究证实金刚烷胺对多巴胺抵抗型FOG无效[19]。

其他非多巴胺能递质的药物可能对FOG有效。有研究结果显示屈息多巴作为去甲肾上腺素的前体，与儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂恩他卡朋联合可改善多巴抵抗型的FOG，但尚需进一步验证。屈息多巴或恩他卡朋单用对冻结无效。哌甲酯可提高注意力，与左旋多巴合用能改善PD患者的步速、步态时间变异性。多中心的随机对照研究显示，哌甲酯可改善PD患者行丘脑底核(STN)DBS术后患者的FOG[20]，但对其他无DBS手术的FOG却未见疗效[21]。亦有某些研究显示咖啡因、腺苷A2A拮抗剂可能对PD的冻结有效，但需进一步证实。腓肠肌肉毒素注射治疗对冻结无效，且副作用增加。

认知增强药物通过改善认知、提高注意力而改善FOG，开启了FOG治疗的新思路。研究发现，脚桥核-丘脑通路胆碱能活动减弱与PD患者的跌倒相关，皮层胆碱能活动降低与PD步速下降相关，可能是由于注意力下降而导致[22]，而增强胆碱能药物，如胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏可提高步态稳定性[23]，降低PD患者的跌倒风险，但对FOG的疗效有待于研究。谷氨酸能药物美金刚联合左旋多巴制剂治疗严重步态及平衡障碍的PD患者，初步研究显示步速及步长无改善，轴性症状有好转[24]，单用美金刚却无效。

4.3其他治疗DBS作为PD患者的重要治疗手段，STN和Gpi靶点刺激可以改善多巴反应型FOG，其程控模式可试用交叉电脉冲、程序组、低频刺激、变频刺激或其他刺激模式[25]。但也有部分患者行DBS治疗后出现FOG，所以建议行DBS术前进行危险因素的评估。脑桥核(PPN)作为脑干移动中心，被认为是治疗FOG有希望的靶点。目前多个研究的结论尚不一致，小规模试验结果显示双侧PPN DBS低频刺激可改善FOG[26]，但也有无效的报道[27]，其确切疗效有待于进一步研究。

DBS对FOG控制效果无法满足所有患者，因此有学者进行了其他治疗方法的尝试。Samotus等[28]对5例进展期PD进行脊髓刺激治疗发现，患者术后平衡能力、FOG、运动能力均有好转。高频经颅磁刺激治疗FOG显示有效，但持续时间短，仅可作FOG的辅助治疗[29]。经颅直流电刺激治疗，多靶点同时刺激运动区和认知区可改善FOG[30]。

4.4FOG推荐的治疗流程[31]当FOG程度较轻时可应用单胺氧化酶抑制剂、物理治疗以及推荐方法的锻炼，并进行定期随访。当冻结程度加重时，除物理治疗、职业治疗、锻炼外，还应根据药物反应选择合适的治疗。对多巴反应型FOG，可增加左旋多巴剂量或加用金刚烷胺。适当增加多巴胺受体激动剂后，如出现症状加重，则将多巴胺受体激动剂减量或减量同时增加左旋多巴剂量。如加用左旋多巴后症状无效或加重，则应该考虑是多巴抵抗型或多巴诱导型。对多巴抵抗型FOG，可试用曲息多巴加恩他卡朋。对多巴诱导型FOG，则减量多巴胺能药物或考虑行STN DBS。对多巴反应型FOG，增加多巴能药物减轻症状，但如果症状波动时可考虑行STN DBS手术，以及术后加用哌甲酯等措施。

综上所述，FOG与其他PD的运动症状不同，其机制复杂，涉及运动、情感、认知的神经通路。治疗需根据不同类型选择个体化方案，物理治疗安全性好，具有广阔发展前景。目前为止，FOG尚有许多未知的研究领域，治疗比较困难，有待于进一步研究。