精准治疗在妇科恶性肿瘤中的研究进展

王佳丽 石丹丽 陈昌贤 莫凌昭

近年来，我国妇科恶性肿瘤的发病率居高不下，且发病年龄呈年轻化趋势［1］。子宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤，手术、放疗和化疗是主要治疗手段。早期患者治疗后可获得较好结局，然而，晚期妇科恶性肿瘤治疗后数月或数年可能复发或肿瘤持续进展。精准医学概念的提出，为妇科恶性肿瘤的治疗提供了新的可能性。通过高通量基因测序及大数据分析，获得针对肿瘤的驱动目标靶基因及癌细胞特异性新抗原，依据患者不同肿瘤特点的个性化精准医疗逐渐在妇科恶性肿瘤治疗中彰显其价值。本文就三大常见妇科恶性肿瘤的精准治疗相关研究进展作一综述。

1 精准治疗概述

2015年1月20 日，美国总统奥巴马在国情咨文中提及“精准医疗计划”，自此精准医学在全球范围内引起广泛关注和重视［2］。精准医疗又称个性化医疗或个体化医疗，是指通过基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物分析与鉴定、验证及应用，从而精确寻找疾病的病因和治疗靶点，达到对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，以改善疾病的诊治与预防效益。

精准医疗的实施大致分为3个步骤：基因检测、大数据分析和临床药物应用。其中，基因检测在精准医疗模式中发挥重要作用。基因检测指通过对血液、其他体液或细胞等样品进行D NA检测，获取肿瘤基因变异信息的过程。目前国际上普遍认为，癌症属于基因组疾病，不同肿瘤具有不同的基因图谱。根据患者的基因图谱，可了解其癌细胞内独特的遗传改变，从而选择更有效的治疗方式。基因测序是一种新型基因检测技术，也是国际上公认的基因检测标准。如今，基于大数据分析背景下的基因测序应用于肿瘤领域已成为精准医疗的必然趋势，其在肿瘤易感基因检测、早期诊断、个性化用药指导和预防等环节发挥举足轻重的作用［3］。

2 精准化疗的分子基础

化疗在妇科恶性肿瘤治疗中发挥重要作用。对于患同种妇科恶性肿瘤的患者而言，尽管采用相同的化疗方案，化疗疗效亦不尽相同，可能与肿瘤异质性有关。肿瘤异质性指肿瘤细胞经过多次分裂和增殖后，子代细胞出现差异较大的分子生物学特征改变，导致肿瘤细胞生长、侵袭、迁移、对化疗疗效和预后等出现明显差异。而肿瘤异质性更多体现在基因异质性上。基因异常表达、扩增、突变及缺失等均可导致肿瘤发生和转移。异常的基因通常是药物治疗的作用靶点及干扰肿瘤通路的基础，通过对肿瘤基因组学检测，可了解不同患者对同种药物治疗的个体差异性，从而选择更精确的治疗药物，达到最佳疗效。核苷酸切除修复交叉互补基因（excision repair cross complementing 1，ERCC1）、核糖核苷酸还原酶M1（ribonucleotide reductase M1，RRM1）、微管去稳蛋白1（stathimi-1-like protein，STMN1）、胸苷酸合成酶基因（thymidylatesynthase，TYMS）等基因是目前妇科恶性肿瘤化疗研究中关注的热点，这些基因的异常可能导致相应化疗药物耐药。

2.1 ERCC1

ERCC1是核苷酸切除修复（nucleotide excison repair，NER）系统的关键酶，而NER是参与DNA损伤修复的最主要途径。铂类药物是妇科恶性肿瘤最常用的化疗药物，目前普遍认为其化疗敏感性受ERCC1基因mRNA表达水平影响。ERCC1能修复铂-DNA加合物对肿瘤细胞造成的损伤，使铂类药物作用减弱，从而产生耐药［4］。有研究证实，沉默ERCC1基因可促进细胞凋亡和抑制细胞分裂增殖，从而逆转卵巢癌耐药细胞株SKOV3/DDP对顺铂的耐药性［5-6］。针对ERCC1表达下调的患者应用含铂类化疗方案，其无进展生存时间和总生存时间往往优于ERCC1表达上调者。因此，对ERCC1基因进行检测可能有助于卵巢癌铂类耐药及预后评估。

2.2 RRM1

RRM1是核苷酸结合位点，作为核苷酸还原酶（RR）的M1亚基，决定底物的特异性和全酶活性，而RR是DNA合成和修复的限速酶［7］。RRM1在众多肿瘤中高表达，如非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌等，在肿瘤的发生发展中起重要作用［8-9］。吉西他滨为核苷酸类似物，通过抑制RR酶活性发挥抗肿瘤作用，由此可见，RRM1的表达水平是导致吉西他滨耐药的关键靶点。多项研究发现RRM1低表达的患者吉西他滨治疗疗效更佳，生存期更长［10-11］，提示RRM1的表达水平与肿瘤的预后可能呈负相关。

2.3 STMN1

STMN1也被称为癌蛋白18（OP18），是一种具有高度保守性、能通过改变微管动力学而影响细胞有丝分裂期纺锤体形成的磷酸化蛋白［12］。STMN1在乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种肿瘤中过表达，针对STMN1靶点的抗微管化疗药物如紫杉醇和多西他赛等，可通过抑制其表达而使肿瘤细胞停滞于有丝分裂阶段，导致肿瘤细胞凋亡。通过siRNA有效沉默STMN1表达，可增强紫杉醇类药物的化疗敏感性［13］。

2.4 TYMS

TYMS作为一种叶酸依赖性酶，参与编码的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，在DNA合成和修复过程中起重要作用。培美曲塞为抗叶酸制剂，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰转移酶，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，从而抑制肿瘤生长［14-15］。研究表明，TYMS低表达的患者培美曲塞化疗的预后更佳，说明TYMS表达量增加可能导致培美曲塞耐药［16-17］。

3 精准分子靶向治疗的临床应用

3.1 子宫颈癌

子宫颈癌是全球女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，其发病率居高不下，且呈年轻化趋势［18］。目前传统手术及放化疗已日趋成熟，但某些晚期或复发性子宫颈癌的治疗尚无满意的手段。近年来，分子靶向药物的开发及应用于临床，为这类患者开辟了新的治疗途径。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是参与血管新生和形成过程的重要信号蛋白［19］，在94%的子宫颈癌组织中均表达，其表达水平的高低与患者临床分期、脉管浸润、宫旁侵犯、淋巴结转移及预后等密切相关［15］。贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）是针对VEGF的单克隆抗体，对晚期或复发性子宫颈癌有一定临床疗效。美国妇科肿瘤组在一项Ⅲ期临床试验（GOG240）中，纳入452例难治性或复发性子宫颈癌患者，应用紫杉醇-顺铂或拓扑替康联合贝伐珠单抗，在化疗的同时及之后静脉使用贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周1次），直至疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。结果显示，单纯化疗者中位生存期为13.3个月，而联合贝伐珠单抗的中位生存期为17.0个月，联合贝伐珠单抗显著延长了患者的生存期，提示化疗联合贝伐珠单抗可改善晚期子宫颈癌患者的预后［19］。

3.2 卵巢癌

美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）2016年统计数据显示，卵巢癌仍是病死率最高的妇科肿瘤［20］。卵巢癌是一类肿瘤异质性疾病，易产生化疗耐药，预后极差。2014年，美国食品药品管理局（FDA）批准首个PARP抑制剂（奥拉帕尼）单药治疗BRCA基因突变晚期卵巢癌（既往已接受三线以上化疗），从而开启了卵巢癌精准治疗时代。Ledermann等［21］报道奥拉帕尼（Olaparib）维持治疗铂敏感型复发性卵巢癌患者较安慰剂组有更好的疗效，可显著延长BRCA基因突变携带者的无进展生存期（progression free survival，PFS）。另一项Ⅲ期临床试验［22］结果显示，对于铂敏感型复发性卵巢癌患者，不论是否存在BRCA1/2突变，均考虑应用尼拉帕尼（Niraparib）维持治疗，使用该药无需进行基因检测。

贝伐珠单抗是首个批准上市的VEGF抑制剂。ICON7研究［23］选取1 528例接受减瘤术治疗且存在复发高危因素的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，在化疗基础上加用贝伐珠单抗，结果有效延长PFS。AURELIA试验［24］是一项治疗对铂类药物耐药的复发性卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验，入组的361例患者被随机分配到单药化疗组（接受紫杉醇或拓朴替康或脂质体多柔比星治疗）和联合治疗组（联合贝伐珠单抗治疗），治疗至疾病进展或不能耐受。结果表明，联合治疗组中位PFS为6.7个月，总有效率（overall response rate，ORR）为30.9%；单纯化疗组中位PFS为3.4个月（P＜0.001），ORR为12.6%（P＜0.001），提示贝伐珠单抗联合化疗药物对耐药型复发性卵巢癌疗效亦显著。其他针对VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼等，也有用于卵巢癌的报道，但疗效均不如贝伐珠单抗。

3.3 子宫内膜癌

据报道，在56%～100%的子宫内膜癌中可检测到VEGF高表达，且与细胞分化、肌层浸润深度及预后相关。GOG229-E研究［25］评价了贝伐珠单抗用于治疗复发性子宫内膜癌的疗效，结果显示，贝伐珠单抗治疗复发性子宫内膜癌有一定疗效。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是参与调控细胞增殖、血管生成、细胞入侵及转移等过程的一种跨膜糖蛋白，在正常内膜即有表达，在子宫内膜癌中亦高表达并与疾病分期及预后相关。吉非替尼（gefitinib）是一种有效的EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TK）选择性抑制剂，可竞争性结合EGFR-TK催化区域的ATP结合位点，阻断细胞内信号传递，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡的目的。在吉非替尼单药治疗复发性子宫内膜癌的一项Ⅱ期临床试验中［26］，入组26例患者，每日口服吉非替尼50 mg，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，26例患者中，获CR 1例，PFS＞6个月4例，表明吉非替尼可作为复发性子宫内膜癌患者的挽救治疗手段之一。还有研究表明，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）在18%～80%的子宫浆液性乳头状腺癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC）患者中表达［27］，且与化疗耐药和预后不良有关。然而，针对HER-2高表达的复发性子宫内膜癌患者的Ⅱ期临床试验GOG181B和GOG229D均证明，曲妥单抗和拉帕替尼治疗患者均未获益［28-29］。因此，抗HER-2靶向治疗可能作为一种新的治疗手段用于存在HER-2高表达的复发或转移性子宫内膜癌患者治疗，但仍需进一步探索与其他化疗药物联合应用的疗效。

4 小结

综上所述，妇科恶性肿瘤的治疗模式正在改变，尤其是晚期或复发性妇科恶性肿瘤，精准治疗以其低毒、高效、特异性强的优势理念，在妇科恶性肿瘤临床治疗中发挥重要作用。如何根据肿瘤的病理类型、分期以及曾接受治疗方案和效果，选择安全有效的药物使患者获益最佳，目前尚处于研究阶段，患者能否生存获益尚需进行更多多中心、大样本的临床研究。

［1］ Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

［2］ Porche DJ.Precision medicine initiative［J］.Am J Mens Health，2015，9（3）：177.

［3］ Klauschen F，Andreeff M，Keilholz U，et al.The combinatorial complexity of cancer precision medicine［J］.Oncoscience，2014，1（7）：504-509.

［4］ Toss A，Tomasello C，Razzaboni E，et al.Hereditary ovarian cancer：not only BRCA 1 and 2 genes［J］.Biomed Res Int，2015，2015：341723.

［5］ 邓茜韩.ERCC1基因表达量及多态性对卵巢癌化疗结局的影响现状［J］.现代妇产科进展，2017，26（6）：474-477.

［6］ Du P，Zhang X，Liu H，et al.Lentivirus-Mediated RNAi silencing targeting ERCC1 reverses cisplatin resistance in cisplatin-resistant ovarian carcinoma cell line［J］.DNA Cell Biol，2015，34（7）：497-502.

［7］ 金闺秀.RRM1和RRM2表达水平与宫颈癌化疗的相关性研究［D］.宁波：宁波大学，2014.

［8］ Sun S，Shi W，Wu Z，et al.Prognostic significance of the mRNA expression of ERCC1，RRM1，TUBB3 and TYMS genes in patients with non-small cell lung cancer［J］.Exp Ther Med，2015，10（3）：937-941.

［9］ 刘爱华.RRM1在宫颈癌中的表达及意义［J］.中国实用医药，2013，8（28）：106-107.

［10］ Ren SX，Li AW，Zhou SW，et al.Individualized chemotherapy in advanced NSCLC patients based on mRNA levels of BRCA1 and RRM1［J］.Chin J Cancer Res，2012，24（3）：226-231.

［11］ Xie H，Jiang W，Jiang J，et al.Predictive and prognostic roles of ribonucleotide reductase M1 in resectable pancreatic adenocarcinoma［J］.Cancer，2013，119（1）：173-181.

［12］ Hassan MK，Watari H，Mitamura T，et al.P18/Stathmin1 is regulated by miR-31 in ovarian cancer in response to taxane［J］.Oncoscience，2015，2（3）：294-308.

［13］ Reyes HD，Miecznikowski J，Gonzalez-Bosquet J，et al.High stathmin expression is a marker for poor clinical outcome in endometrial cancer：an NRG oncology group/gynecologic oncology group study［J］.Gynecol Oncol，2017，146（2）：247-253.

［14］ Sorensen JB.Pharmacokinetic evaluation of pemetrexed［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011，7（7）：919-928.

［15］ Liu Y，Yin TJ，Zhou R，et al.Expression of thymidylate synthase predicts clinical outcomes of pemetrexed-containing chemotherapy for non-small-cell lung cancer：a systemic review and meta-analysis［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（5）：1125-1132.

［16］ Shi JF，Canfell K，Lew JB，et al.The burden of cervical cancer in China：synthesis of the evidence［J］.Int J Cancer，2012，130（3）：641-652.

［17］ Ferrara N，Henzel WJ.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1989，161（2）：851-858.

［18］ Abdalla DR，Simoens C，Bogers JP，et al.Angiogenesis markers in gynecological tumors and patents for anti-angiogenic approach：review［J］.Recent Pat Anticancer Drug Discov，2015，10（3）：298-307.

［19］ Tewari KS，Sill MW，Long HJ，3rd，et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer［J］.N Engl J Med，2014，370（8）：734-743.

［20］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

［21］ Ledermann J，Harter P，Gourley C，et al.Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer：a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（8）：852-861.

［22］ 卢淮武，林荣春，林仲秋.2017 NCCN《卵巢癌临床实践指南（第一版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2017，33（5）：485-493.

［23］ Oza AM，Cook AD，Pfisterer J，et al.Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer（ICON7）：overall survival results of a phase 3 randomised trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（8）：928-936.

［24］ Aghajanian C，Blank SV，Goff BA，et al.OCEANS：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）：2039-2045.

［25］ Aghajanian C，Sill MW，Darcy KM，et al.Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer：a gynecologic oncology group study［J］.J Clin Oncol，2011，29（16）：2259-2265.

［26］ Leslie KK，Sill MW，Fischer E，et al.A phase II evaluation of gefitinib in the treatment of persistent or recurrent endometrial cancer：a gynecologic oncology group study［J］.Gynecol Oncol，2013，129（3）：486-494.

［27］ Buza N，Roque DM，Santin AD.HER2/neu in endometrial cancer：a promising therapeutic target with diagnostic challenges［J］.Arch Pathol Lab Med，2014，138（3）：343-350.

［28］ Leslie KK，Sill MW，Lankes HA，et al.Lapatinib and potential prognostic value of EGFR mutations in a Gynecologic Oncology Group phase II trial of persistent or recurrent endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2012，127（2）：345-350.

［29］ Galsky MD，Von Hoff DD，Neubauer M，et al.Target-specific，histology-independent，randomized discontinuation study of lapatinib in patients with HER2-amplified solid tumors［J］.Invest New Drugs，2012，30（2）：695-701.