利用循证医学评估奥氮平片用于治疗睡眠障碍的超说明书用药

王 琛，陈彬彬

(1.厦门医学院药学系， 福建 厦门 361023； 2.厦门市仙岳医院药学部，福建 厦门361012)

奥氮平可作用于5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2A/2C、5-HT3及5-HT6，多巴胺D1-5，胆碱能毒蕈碱样受体M1-M5，α1受体和组胺H1受体等，作用范围较为广泛，故临床存在超说明书用药情况。奥氮平片是精神科申请超说明书用药备案的药品之一。现对厦门市仙岳医院(以下简称“我院”)门急诊奥氮平片用于治疗睡眠障碍的超说明书用药情况进行调查，同时运用循证医学对其进行评价，以期为其他超说明书用药的干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2016年我院门急诊应用奥氮平片(3个不同厂家，商品名分别为“再普乐”“悉敏”和“欧兰宁”)的处方共60 164张，从中抽取奥氮平用于睡眠障碍、失眠症及非器质性失眠症的处方，统计处方的诊断、科室、患者性别及年龄、药品名称、规格、数量及用法与用量等。

1.2 方法

超说明书用药的判断标准为国家食品药品监督管理总局批准的具有法律效力的3个不同厂家的药品说明书。

国内外奥氮平说明书的注册情况通过检索美国、澳大利亚食品药品监督管理局及美国药品说明书查询数据库获得。国内外权威医药学专著收载超说明书用药情况通过查阅《中国医师药师临床用药指南》和《马丁代尔药物大典》获得，查阅《精神病学》和《精神药理学》收集奥氮平在抗精神病外的其他临床应用。国内外权威指南的收载情况通过搜索美国国家指南数据(national guideline clearinghouse，NGC)和医脉通指南获得。在Cochrane Library中搜索“olanzapine”“insomnia”和“sleep”，主要搜索临床对照试验数据库(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、疗效评价摘要数据库(the database of abstracts of reviews of effects, DARE)和系统评价数据库(the cochrane database of systematic reviews，CDSR)，去除重复文献，阅读题目和摘要，去除明显不相关内容；阅读全文后，再次去除不相关内容，CDSR或DARE则直接根据系统评价结果进行判断；如果CDSR或DARE检索结果可信度较差，则对CENTRAL数据库中的试验，包括临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和临床对照试验(clinical control test，CCT)进行偏倚风险评估，判断临床研究的质量；如果CENTRAL数据库无RCT和CCT，则搜索PubMed、Elsevier Science Direct、万方数据库及中国知网等原始数据库中的相关文献。最后，依据《超说明书用药专家共识》中的循证医学依据5级(1：证据可靠，可使用级；2：证据可靠性较高，建议使用级；3：证据有一定的可靠性，可以采用级；4：证据可靠性较差，可供参考；5：证据可靠性差，仅供参考，不推荐使用) 进行判定。

2 结果

2.1 奥氮平片用于睡眠障碍的门急诊处方情况

我院奥氮平片用于治疗睡眠障碍(包括失眠症及非器质性失眠症)的处方共1 101张，占抽取总处方数的1.83%，涉及患者1 101例。其中，患者平均年龄(46.9±17.3)岁；<18岁者处方27张，≥18～70岁者处方982张，>70岁者处方92张；奥氮平片单药治疗睡眠障碍处方776张，联合应用5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)类抗抑郁药处方325张，见表1。

2.2 奥氮平超说明书用药证据检索及文献分析

2.2.1 相关指南及权威书籍检索结果：美国及澳大利亚食品药品监督管理局均未批准奥氮平用于治疗睡眠障碍，美国药品说明书查询数据库(常用数据库为Dailymed 和Drugbank)均无奥氮平用于治疗睡眠障碍的文献；医药学权威书籍均未提及奥氮平可用于治疗睡眠障碍；NGC和医脉通指南等均未提及奥氮平可用于治疗睡眠障碍；Cochrane Library中的CDSR和DARE数据库均无奥氮平用于治疗睡眠障碍的文献。

2.2.2 Cochrane数据库搜索结果：Cochrane Library中CENTRAL数据库查询到16篇文章，去除4篇重复论文，2篇重复的会议论文，1篇为抑郁症患者使用氟西汀合并小剂量奥氮平(其结果关于奥氮平与睡眠障碍的关系难以判别)，最后对剩余的9篇文章进行评价及偏倚情况分析。

表1 奥氮平片用于睡眠障碍的门急诊处方情况Tab 1 The Situations of olanzapine in treatment of sleep disorder in outpatient and inpatient

2.2.3 9篇奥氮平治疗睡眠障碍的文献总结：见表2。(1)在9例男性健康受试者中进行交叉双盲安慰剂对照试验，单剂量给予口服5或10 mg奥氮平。结果显示，与安慰剂相比，口服奥氮平能增加慢波睡眠(slow-wave sleep，SWS)、睡眠持续时间和主观睡眠质量，且与奥氮平剂量呈正相关；同时，10 mg的奥氮平能缩短快速眼动睡眠时间[1]。(2)对12例男性和6例女性健康受试者进行交叉双盲安慰剂对照试验，口服10 mg奥氮平。结果显示，不管奥氮平的服药时间是清晨或夜间，均能缩短受试者的入睡时间，延长睡眠持续时间，而夜间服用奥氮平能增加快速动眼的睡眠时长[2]。(3)对20例健康受试者进行交叉双盲对照试验，比较服用不同抗精神病药如奥氮平5 mg、利培酮1 mg或氟哌啶醇3 mg对睡眠的影响。结果显示，服用奥氮平能显著提高受试者的总睡眠时间、睡眠效率和SWS[3]。(4)对12例躁狂患者服用奥氮平和氟哌啶醇进行为期6周的随机双盲对照试验的结果显示，奥氮平组患者的睡眠时间显著增加，氟哌啶醇组患者未见明显改善[4]。(5)对26例精神分裂症患者进行随机双盲试验的结果显示，奥氮平能使SWS增加，同时改善患者的描述性记忆[5]。(6)选择男性、女性各10例健康受试者，比较奥氮平对不同性别人群睡眠的影响。结果显示，奥氮平可使女性的深睡眠时间更长[6]。(7)对30例精神分裂症患者进行随机双盲对照研究，比较奥氮平和氯氮平对睡眠的影响。结果显示，氯氮平和奥氮平均能延长睡眠总时长[7-8]。(8)对25例抑郁症患者进行随机双盲对照试验的结果显示，奥氮平组患者的SWS潜伏期较安慰剂组短，睡眠质量也提高[9]。

2.2.4 奥氮平用于治疗睡眠障碍的文献的偏倚风险：9篇文献均为RCT，部分为安慰剂对照[1-2,6,9]、药物头对头研究[4-5,7-8]，也存在药物及安慰剂双重对照研究[3]，均提及随机双盲，明显不足的地方是所有研究纳入的样本数较少，一定程度上降低了证据等级。但根据《超说明用药专家共识》的判断标准，所有文献的等级为循证医学证据等级3级。由于9篇文献中受试者全部使用多导睡眠监测，受试者、研究人员和评价人员在试验和评价中所受影响较小，故在偏倚风险判定时认为其偏倚性为低，见图1—2。

表2 奥氮平用于治疗睡眠障碍的9篇文献总结

图1 奥氮平用于睡眠障碍相关研究偏倚风险图Fig 1 Bias and risk chart of olanzapine in treatment of sleep disorder

图2 奥氮平用于睡眠障碍9篇研究偏倚风险总结Fig 2 Summary bias and risk chart of 9 studies of olanzapine in treatment of sleep disorder

3 讨论

《超说明书用药专家共识》(2015年)[10]指出，超说明书用药在临床广泛存在，如何合理地超说明书用药受到许多医学、药学学者的广泛关注。本调查主要针对精神专科医院超说明书用药问题，结合医院自身及其他医院的处方分布情况[11]，有针对性地对门急诊奥氮平片用于治疗睡眠障碍处方进行一般情况及联合用药情况调查，并针对调查结果进行评估。

奥氮平的说明书适应证为精神分裂症、中重度躁狂发作，以上患者常伴有睡眠障碍，睡眠的改善也是疗效指标之一；在临床使用过程中，奥氮平常见嗜睡等不良反应，故临床医师尝试用奥氮平改善精神疾病患者的睡眠情况，疗效得到肯定。对于该类超说明书用药，从合法合理的角度出发，为了患者的用药安全，应该在更大范围内收集证据从而提高医师用药合理性；从药理学角度分析奥氮平的作用机制，其为5-HT-多巴胺拮抗剂，在拮抗5-HT2A/C受体后会引起SWS的增加，且SWS的增加与药物剂量直接相关；奥氮平还能拮抗M1型胆碱受体、H1受体和α1受体，发挥镇静作用，故奥氮平改善睡眠的作用有其药理学基础。

循证医学要求遵循充分的科学依据来确定临床疾病的诊疗方法，目前被认为是临床实践和决策不可替代的可靠方法，通过循证医学的手段制订超说明书用药的循证评估流程，方法可行。在药物治疗中，公认的工具是权威著作、指南；在循证评价中，公认质量最高的为Cochrane系统评价结果，通过Cochrane偏倚风险评估工具对临床试验偏倚风险进行评估，而后进行发展和评价分级工作质量评级，采用高级证据，在保证循证评价结果可靠的同时，尽量简化繁琐的循证证据评价工作，对于在临床工作的医师和临床药师而言，方法可行[12-15]。循证医学的方法可以帮助考察奥氮平在睡眠障碍中的有效性和安全性。本研究中，9篇文献从药物使用剂量的角度出发，大部分试验均提及奥氮平的使用剂量为5或10 mg。根据目前的证据，建议控制奥氮平片的使用剂量；在没有指南推荐奥氮平片用于睡眠问题，但临床必须应用且患者无明显用药禁忌证时，在保证使用安全性为前提下，可将奥氮平片用于治疗睡眠障碍，但超说明书使用应符合3级证据，即证据有一定的可靠性，可以采用级。

综上所述，医疗机构超说明书用药评估可以尝试先进行临床调查发现常见超说明书用法，通过查阅Cochrane数据库得到质量较高的临床研究,再结合合理流程评估超说明书的使用。通过上述用药评估，可培养药师的科学思维，提高临床用药的合理性，为临床超说明书用药提供参考。

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