儿童结核病诊疗的现状与难点

孙琳 申阿东

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis， MTB)引起的一种慢性传染病，也是导致死亡例数最多的传染病[1]。MTB仅在1882年才由德国科学家罗伯特·科赫发现，而有效的抗结核药物至20世纪50年代才问世。可见，人类与结核病进行了一段艰难而漫长的斗争，而且，时至今日人类对结核病的防控仍面临着诸多困难。尤其对于儿童，其自身特点使之成为结核病的高危人群。结核病已经成为严重危害儿童健康的重大疾病之一。各国及世界卫生组织(WHO)已经将控制儿童结核病作为传染病的防控重点，并提出“争取实现儿童结核病零死亡”、“全世界范围终止结核病”的全球发展战略[2-3]。因此，维护结核病患儿的健康、提高其生存率和生存质量已刻不容缓。

儿童结核病的负担与现状

一、全球及我国儿童结核病流行状况

儿童作为MTB感染的高危人群，感染MTB后容易进展为严重的活动性结核病，甚至危及生命。而且很多成人结核病也是源于儿童时期的MTB感染。2014年，Graham和Donald[4]，以及Graham等[5]的研究均指出：随着细菌共价疫苗的推广，以往引起儿童死亡的常见病因如链球菌肺炎和脑膜炎将逐渐减少，而由MTB引起的结核病将可能成为导致儿童死亡的主要原因，儿童结核病将成为影响儿童生存质量的重要因素。

然而，儿童结核病的疾病负担直到近几年才逐渐引起重视。2012年，WHO在全球结核病报告中首次系统地评估了儿童结核病的负担[6]。随着研究的逐渐增多，儿童结核病的流行现状及特点才逐渐明确。首先，全球儿童结核病疾病负担重、发病率高。2017年WHO最新的全球结核病报告显示，全球新发儿童结核病患者104万例，儿童占全球新发结核病患者的6.9%[1]。其次，儿童结核病发病率呈现地区分布的不均衡性。2014 年Lancet报道的数据显示，结核病患儿高发地区主要集中在东南亚、非洲和西太平洋地区，分别占全球儿童患者的40%、28%和18%[7]。再次，全球儿童结核病报告例数呈逐年上升趋势。2015年WHO的全球结核病报告对1995—2014年20年来的儿童结核病的上报例数进行了分析，发现儿童结核病报告例数急剧增加，例如：2014年新发和复发结核病患儿35.9万例，较2013年增加30%；此外，在痰涂片阴性的结核病中，儿童涂阴结核病及肺外结核的报告例数也明显增加[8]。

需要指出的是，明确全球儿童结核病的疾病负担，需要得益于儿童结核病报告系统的完整性、系统性和规范化。自1995年以来，儿童结核病的上报系统发生了2个主要变化，包括：(1)基于年龄分层的数据报告：截止到2014年几乎所有的国家都开始按年龄分层进行数据上报；1995—2004年的上报要求为0～14岁年龄组，而2005年至今则要求年龄组进一步细分为0～4岁和5～14岁。(2)2013年以前，儿童患者登记内容包括痰涂片阳性、阴性、未做和所有新发肺外结核；2013年后改为新发和复发患者的报告。该变化对于儿童结核病的管理、年龄较小患儿的治疗、流行和传播监测、抗结核药物研发等均有非常重要的价值。

我国是结核病高负担国家之一，2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查报告显示，0～14岁儿童MTB感染率为9%，而活动性肺结核患者约为26.6万例[9]。自1979—2000年期间的四次全国结核病流行病学抽样调查数据显示，以结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test, TST)硬结的平均直径≥6 mm为阳性判断标准，我国儿童结核感染率分别为8.8%、9.6%、7.5%、9.0%[10]。由此可见，20余年间我国儿童结核病感染率并没有明显下降[10]。而且统计数据中缺乏肺外结核的数据，不能真实反映儿童结核病的疫情状况，低估了儿童结核病的患病率[11]。此外，我国2010年第五次全国结核病流行病学抽样调查和2007—2008全国结核病耐药性基线调查并未纳入儿童患者；因此，当前我国儿童结核病的流行和耐药状况尚不明确。

二、全球及我国儿童结核病的耐药形势

由于儿童结核病患者的样本中细菌载量低，往往难以获得细菌的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果，难以获得儿童耐药结核病的准确数据。2017年WHO根据调查数据估算，全球每年新发耐多药或者单耐利福平患者60万例，其中49万例为耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者[1]。尽管15岁以下儿童约占全球总人口的25%，在低收入国家则高达40%左右[12]，然而目前对于儿童耐药和MDR-TB的发病例数仍不明确。Jenkins 等[7]通过对全球儿童MDR-TB风险等级进行分析后估算，2010年全球新发结核病患儿约100万例，其中约3.2万例为MDR-TB患者；高发地区分别为东南亚、西太平洋和非洲，其中东南亚MDR-TB患儿约占25%以上。

我国缺乏儿童结核病流行及耐药的确切数据，儿童结核病耐药研究数据较少，但儿童结核病多由成人传播而来，因此推测其耐药性不容乐观。Jiao等[13]在2003—2012年期间，收集全国25个省、市、自治区18岁以下人群的MTB菌株进行耐药情况分析， 结果显示，MTB临床分离株的总耐药率和耐多药率分别为55%和22%；除异烟肼耐药率低于成人外，儿童结核病患者的总耐药率，以及初治患者和复治患者的总耐药率、耐多药率及对抗结核药物(利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素)的耐药率均与成人相似；儿童组初治患者的总耐药率为46.8%(36/77)，复治患者的总耐药率为82.6%(19/23)，提示我国儿童耐药结核病的疫情十分严重。

儿童结核病诊疗的难点

一、儿童结核病诊断方面的难点

由于儿童活动性结核病的临床症状及影像学特征不典型，难以单纯依靠临床表型进行诊断。而传统实验室方法(抗酸染色和MTB培养)在儿童结核病诊断中存在很大的局限性，常常造成疾病的漏诊和误诊，严重阻碍了临床医师进行快速、准确的诊断和治疗。例如，儿童咳痰反射弱，且肺外结核的比例高，难以获得合格的病原学检测标本；加上标本的细菌载量低，导致细菌培养和痰涂片抗酸染色方法阳性率低。免疫学方法如TST和γ干扰素释放试验(IGRA)无法区分潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)还是活动性结核病。分子生物学方法如利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(GeneXpert MTB/RIF)等由于其敏感度较高而被WHO推荐用于儿童结核病的诊断，但目前仍未在全球范围内普及应用。Yin等[14]评价了该方法在结核病患儿支气管肺泡灌洗液中的诊断价值，结果发现其敏感度可达53%，远高于抗酸染色和MTB培养(分别为8.4%和28.9%)。可见，此方法提高了传统病原学诊断方法的检出率，同时可检测利福平耐药，有助于早期检出MDR-TB患者，具有更好的临床应用价值。 但在儿童不同类型肺外结核和并发HIV感染患者的诊断价值方面，其研究数据仍然较少。

有学者通过综合2010年成人结核病发病情况，以及影响儿童结核病发病的各种因素(年龄、卡介苗接种、HIV感染等)建立数学模型，评估儿童结核病发病情况及发现率，结果显示：在15个按年龄进行结核病患者上报的国家中，儿童结核病患儿的发现率仅为35%，年龄越小，发现率越低[15]。目前，绝大多数国家估算结核病发病率的方法依靠患者报告系统，而实际患者和登记注册患者之间存在巨大缺口。据估算，2015年全球报告新发患者1040万例，实际报告发病例数仅为610万例，两者间相差大概约430万例，反映出很多国家和地区存在结核病的漏报和漏诊[16]。未经治疗的活动性肺结核患者平均每年可以传染10～15人，而儿童作为家庭密切接触的高危人群，因免疫力较差，被传染的风险更高。因此，当前儿童结核病的低检出率给结核病防控带来了极大的困难。

二、儿童结核病治疗方面的难点

首先，对LTBI高危儿童进行预防性治疗，是减少MTB感染、降低感染后发展为活动性结核病、有效降低疾病负担及死亡率的重要环节。然而，目前我国仍缺乏LTBI预防性干预治疗的标准化方案，更加不要说推广普及了。全球范围内LTBI预防性治疗的覆盖率也很低。2015年，WHO出台的关于儿童LTBI管理及预防性治疗的相关指南中指出， LTBI高危儿童指征为：具有病原学确诊肺结核患者密切接触史的5岁以下儿童、并发HIV感染儿童、具有临床高危因素[如接受肿瘤坏死因子(TNF)治疗、准备进行移植、或使用免疫抑制剂等]的儿童[17]。2016年WHO根据88个国家的数据估算，与病原学确诊的活动性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童约为120万例，其中仅有8.7万例(7.1%)接受了预防性治疗[16]。而关于其他高危儿童预防性治疗的数据尚不明确。

其次，即使确诊的结核病患者也并未全部接受正规治疗。全球结核病患者中仅59%的患者接受了正规的抗结核药物治疗，而在49万例MDR-TB和10万例利福平耐药患者中，只有20%接受治疗；另外，仅有55%的确诊患者同时进行了HIV感染筛查，其中78%的HIV与MTB双重感染者接受了抗病毒治疗[16]。对于儿童来说，治疗的依从性差及药物不良反应是影响规范全程治疗的重要因素。导致依从性差的原因包括疗程长、药物不良反应、需定期随访、缺乏适合儿童的药物剂型、文化背景、医疗资源和药物不易获得、家庭收入低等。

另外，不良反应也是影响治疗的重要因素。儿童不良反应的发生率低于成人，通常情况下任何二线抗结核药物都可用于儿童，且具有较好的耐受性，但个别儿童也会存在不同的不良反应。常见的抗结核药物不良反应为抗结核药物致肝毒性、皮疹、胃肠功能障碍和神经系统病变等，其中抗结核药物致肝毒性最为严重[18]，常导致抗结核药物治疗中断，甚至治疗失败[19]。

儿童结核病诊疗需要重点关注的问题

一、提高儿童结核病诊断水平

1. 加强LTBI高危人群的筛查：有文献显示，与结核病患者机会性接触15～20 min即可导致结核感染和发病的可能[20]。因此，WHO在《中低收入国家传染性结核病接触人群的筛查建议》[21]中强烈推荐对年龄<5岁、具有密切接触史的儿童进行LTBI筛查，并评估是否存在活动性结核病。明确了LTBI和活动性结核病发病高危人群，及早给予预防性治疗，可有效降低发病风险、减少发病的患者数量。

2.重视儿童结核病病史采集和临床症状体征的检查：儿童结核病诊断的3个重要环节包括病史和临床症状体征、影像学检查，以及实验室检查尤其是病原学检测结果。由于儿童结核病临床症状和体征不典型，作为诊断的首个环节——结核病密切接触史的问询更加重要。儿童结核病胸腔和外周淋巴结肿大比较常见，患儿多由于小气道受压或阻塞而表现为咳嗽、喘息、呼吸困难。此外，由于儿童肺外结核患者的比例高，临床应重点监测发热、盗汗、体质量降低等全身症状及局部症状体征(如淋巴结肿大等)[21]。

3. 加强新型诊断方法在儿童结核病中的系统评估：开展新技术新方法的研发及评估，是提高儿童结核病实验室诊断水平的需要。 GeneXpert MTB/RIF技术作为新型全自动半巢式PCR扩增技术，已被WHO推荐用于成人及儿童结核病的诊断及诊断流程，但该实验室诊断流程是否适合我国儿童结核病的诊断仍需要做进一步评价[23]。此外，环介导等温扩增技术(TB-LAMP)[24]、分子线性探针技术(LPAs)[25]和分子探针技术(SL-LPA)[26]也开始应用于肺结核和耐药结核病患者的诊断，但目前尚缺乏其在儿童结核病诊断中的大样本评价研究。

儿童由于其发育的阶段特殊性，其针对病原体的应答与成人不同，也就意味着儿童有其特有的生物标记。因此，筛选儿童结核病特异性的诊断标识物成为近年来关注的热点。2014年美国的国立卫生研究院(NIH)召集专家起草了一项关于发现和应用儿童结核病新型诊断标记物的蓝图[27]，提出儿童结核病理想的生物标志物应符合待测样本易获取、准确性高、可区分LTBI和活动性结核病、实验平台兼容性好等特点，以期推动儿童的新型诊断方法的研发。此外，随着高通量检测技术的发展和交叉学科的融合，一系列结核病早期诊断的新技术也逐渐被研发出来，如MTB全蛋白质组抗原芯片[28]、基于纳米颗粒富集MTB特异多肽的质谱分析技术[29]等，但其在儿童结核病中的应用价值需要做进一步评估。

二、推动儿童LTBI与结核病的治疗

1. 加强儿童LTBI预防性治疗管理：目前儿童LTBI的治疗方案包括：(1)口服异烟肼6个月或9个月；(2)口服利福平3～4个月；(3)口服异烟肼+利福平3～4个月；(4)直接督导下每周口服异烟肼+利福喷丁治疗3个月[16]。方案的选择一般遵循以下原则：传染源患者的药敏试验结果、患儿基础性疾病情况、药物相互作用。此外，药物的成本效益和依从性也是需要考虑的因素。例如，异烟肼9个月方案治疗效果虽稍优于6个月治疗方案，但异烟肼6个月治疗方案的成本效益高且患儿的依从性和疗程完成情况更好，因此临床医师更倾向于选择6个月的治疗方案[22]。总之，接受预防性治疗的儿童均应在严格的督导下完成疗程。在治疗过程中需要对患儿密切随访，定期进行临床评估，以除外发展为活动性结核病的可能。同时定期监测药物不良反应，在每次返回医疗机构随访时，医生均应就可能存在的药物不良反应、治疗疗程、服药依从性等问题对家长进行教育和辅导，以有效确保治疗的顺利完成。

2. 抗结核新型药物的研发：MDR-TB的流行、抗结核药物导致的不良反应，以及较长的治疗周期是影响结核病治疗效果的重要因素。研发适合儿童的抗结核药物对于提高治疗的依从性和完成率，防止耐药结核病的发生非常重要。2017年WHO和联合国儿童基金会[30]推荐将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺复方合剂用于治疗儿童结核病，并指出该制剂为水分散片，口味好，易于被儿童接受，简化了治疗方案，应在全球推广应用。随着MDR-TB的流行，治疗儿童MDR-TB的新药目前也在研发和推广中。如德拉马尼被推荐用于6～17岁儿童和青少年的MDR-TB治疗[31]。此外，老药新用的抗结核药物(如环丝氨酸、氯法齐明等)，以及抗感染药物(如氟喹诺酮类药物)等也逐渐用于MDR-TB的治疗。尽管如此，儿童结核病的治疗仍然不容乐观，优化治疗方案、缩短治疗疗程、降低药物不良反应等均是当前急需解决的重要问题。

结 语

随着全球对儿童结核病的逐渐重视，儿童结核病的诊断和治疗均有了很大的提升，我国对儿童结核病的防控也取得了一定的成绩。但距离完全消灭结核病、实现儿童结核病零死亡的目标仍有很长的路要走。2018年WHO发布世界防治结核病日的主题——发挥领导力 终结结核病，其重点是从国家领导到各级、各部门领导，都可以为终止结核病发挥领导力；甚至还包括结核病患者、医疗工作者等，所有人都可以在自身所处的范围内成为努力终止结核病的领袖。