症状性颞叶癫痫与颞叶外癫痫患者发作间期电生理特征的对比研究

张斌，张桂莲

颞叶癫痫(TLE)和颞叶外癫痫(ETLE)是相互对立的，主要是根据致痫灶所在部位来划分，二者临床表现各异，TLE主要表现为胃气上涌、憋气、似曾相识感、陌生感、心慌、恐惧感、口咽部及手自动症等，继而可继发全面强直-阵挛发作，而ETLE患者因病变分布的部位差异，其临床表现更有其多样性和复杂性。ETLE患者多样化的临床表现源于其多样的异常放电及传导形式，比如中线处或靠近中线处的病灶引起的发作，发作期易出现反常偏侧的发作期EEG起源的表现[1]；顶-枕叶癫痫也更易出现癫痫发作活动的扩散而致临床表现多样化[2]。除此之外，ETLE患者之间或ETLE和TLE患者之间也可有重叠或相似的临床症状，比如顶叶癫痫发作时除了常见的肢体麻木感、眩晕等症状外，还可有过度运动发作、幻听、幻视、口手自动症表现等[3-4]，表现类似于额叶或颞叶发作。头皮电极记录到的往往是经传导或扩散后的EEG形式，因此，就可能会有EEG发作起源和临床症状的起源部位不一致的错像，从而导致致痫灶定位及癫痫治疗的复杂化。总之，不同的癫痫类型或癫痫发作，均具有不同的发作特点和临床表现，但归根结底是由于大脑不同的异常放电形式(局灶性或全面性放电)，或异常放电激惹到大脑不同的脑区所决定。本研究旨在总结并对比分析症状性TLE和ETLE两组患者发作间期电生理特征的差异性，并分析两组中发作间期癫痫样放电(IEDs)分布与病变不一致的患者所占比例受相关因素(包括癫痫病程、发作频率及首发年龄)影响的差异性，从根本的电生理学的角度比较TLE和ETLE各自的特异性，为症状性癫痫患者电生理现象的解释及临床诊治提供更多的理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 系2011年1月～2014年6月间在榆林市第一医院神经内科行长程视频EEG监测，且结构影像学(MRI/CT)显示有局部病变的257例症状性癫痫患者，其中男167例，女90例，男女比例为1.9∶1；年龄1～75岁，平均(22.8±10.6)岁；病程1周～42年，平均(8.4±7.6)年；首发年龄9 d～74岁，平均(14.6±10.8)岁；发作频率数1次/d～1次/2年。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者的电生理、影像及临床资料。

1.2.2 EEG监测 所有患者均行长程视频EEG监测，电极分布采用国际10～20系统，常规监测24 h，并行睁闭眼、过度换气、睡眠剥夺或减停抗癫痫药物等方法以提高监测阳性率，EEG结果分析均包括清醒和睡眠期两个时相。根据病变分布的位置将病例分为TLE和ETLE两组，另根据IEDs的分布与病变位置关系将TLE及ETLE又各分为3个亚组：TLE-1/ETLE-1：间期EEG基本正常；TLE-2/ETLE-2：IEDs分布与病变部位一致(IEDs仅分布在病变所在脑叶)；TLE-3/ETLE-3：IEDs分布与病变部位不一致(超出或完全不在病变所在脑叶)。在进行相关因素分析时，将病程分为≤1年、1～5年(含5年)、5～10年(含10年)和>10年四个时段，将发作频率分为天发、天发～周发(含周发)、周发～月发(含月发)及月发以下四个频率段，将首发年龄分为≤1岁、1～6岁(含6岁)、6～18岁(含18岁)及>18岁四个年龄段。

2 结 果

2.1 TLE与ETLE中各亚组所占比例分布 纳入本实验的257例患者中， TLE组中TLE-1、TLE-2、TLE-3各亚组分别占9.3%(8/86)、43.0%(37/86)、47.7%(41/86)；ETLE组中ETLE-1、 ETLE-2、 ETLE-3各亚组分别占30.4%(52/171)、19.3%(33/171)、50.3%(86/171)。TLE-1所占比例明显低于ETLE-1,而TLE-2所占比例明显高于ETLE-2，两亚组间差异均具有统计学意义(均有P<0.01)(图1)。

图1TLE与ETLE中各亚组所占比例分布

2.2 TLE-3/ETLE-3亚组所占比例与癫痫病程的关系 TLE-3亚组所占比例随病程的延长(>1年)而逐渐增加，病程在>10年，TLE-3所占比例最高，为62.5%，与1～5年(33.3%)相比，差异具有统计学意义(P=0.048)。ETLE-3亚组所占比例也随病程延长而逐渐升高，在5～10年所占比例最高，为60.0%，但各组间无统计学差异(图2)。

图2TLE-3/ETLE-3所占比例与癫痫病程的关系

2.3 TLE-3/ETLE-3亚组所占比例与发作频率的关系 TLE-3亚组所占比例随发作频率下降而逐渐下降，但各组间无统计学差异。ETLE-3亚组所占比例在频率天发～周发所占比例最高，为77.8%，和频率在周发～月发(50.0%)及月发以下(39.1%)相比，有统计学差异(P=0.034和P=0.004)(图3)。

2.4 TLE-3/ETLE-3亚组所占比例与首发年龄的关系 TLE-3亚组所占比例随首发年龄增加而逐渐降低，各组间无统计学差异。ETLE-3亚组所占比例在首发年龄为1～6岁最高，为64.3%，随着首发年龄增加而逐渐降低，与首发年龄在>18岁(35.0%)相比，差异有统计学意义(P=0.017)(图4)。

图3TLE-3/ETLE-3所占比例与发作频率的关系

图4TLE-3/ETLE-3所占比例与患者首发年龄的关系

3 讨 论

数据[5]显示，局灶性癫痫以中央感觉运动区起源的最多见(32.5%)，其次为起源于颞叶的发作(27%)及额叶发作(22.5%)，而起源于顶叶(6.3%)或枕叶皮质(6.3%)的则较少见。在本研究中，额叶病变的患者占35.8%(92/257)，颞叶病变次之，占33.5%(86/257)，顶叶病变占19.1%(49/257)，枕叶病变占5.1%(30/257)，与文献[5]报道基本一致。

本研究中，TLE组有约1/10的患者间期EEG正常，这可能与记录电极类型有关，蝶骨电极能明显提高TLE(尤其是内侧TLE)间期棘波的监测阳性率[6]，但本组病例中患者未能采用。ETLE组有近1/3的患者(30.4%)的发作间期EEG正常，这可能由于这部分患者的病变范围较小，或病变分布于大脑的深部或内侧面，比如位于额底、纵裂或深部脑沟内。同时，大部分患者只监测1次，且时长一般为24 h，这在一定程度上也降低了检测的阳性率。邰军利等[7]报道的脑沟皮质内小病灶致症状性癫痫的患者中，发作间期有45.5%的患者EEG表现为正常或基本正常。另外，在一组MRI显示有局部病变的病例统计[8]报道，病变位于中央区时，发作间期EEG正常率最高，为54.5%，病变位于颞叶时最低，为2.3%。除此之外，多次、长时程的视频EEG监测可提高EEG的监测阳性率。TLE组IEDs监测阳性率明显高于ETLE组，这可能和颞骨较薄且其记录电极分布较广(前、中、后颞)有一定关系。

IEDs的分布完全局限于病变所在的脑叶，在TLE组占有很大的比例(43.0%)，而在ETLE组仅占不到1/5(19.3%)。当IEDs的分布和病变所在脑叶一致时，表明异常的大脑皮质产生的电压场相对比较局限或未扩散开。颞叶内侧癫痫占癫痫患者的2/3，海马CA3区椎体细胞具有内源性点燃性质和高兴奋性的旁路连接，再通过边缘系统的內嗅皮质-海马环路的放大和同步化，对异常放电具有级联放大的效应，再经传出通路传导到颞叶新皮质及其他结构[9]，易被颞叶电极所记录。对于ETLE患者来说，IEDs分布与病变一致主要是病变位于大脑凸面者，病变离电极距离较近，异常放电波幅部分通过颅骨和头皮的衰减后，头皮电极仍能记录到电压场的存在。

值得注意的是，本研究中TLE组和ETLE组均有约一半的患者IEDs的分布超出或完全不在病变所在脑叶。因为大脑各脑区间存在丰富的结构和功能联系，除了能进行正常的生理功能传导外，IEDs或许也可通过其联系纤维进行传导。IEDs在数毫秒内能传导相对远隔的部位，可能的机制包括：(1)通过快速联系纤维直接传导；(2)通过快速联系纤维激活局部皮质而产生癫痫样放电；(3)通过新皮质传导[10]。

本研究中TLE-3/ETLE-3亚组所占比例均随病程的延长而增高，TLE-3亚组在病程组间有统计学差异，而ETLE-3亚组因样本量较小，差异没有显著性。病程的长短直接代表脑功能受痫样放电影响的时间长短，癫痫患者受长时间、反复的癫痫发作，类似于癫痫电刺激点燃模型的构建过程，局部脑结构在受到具有一定时间累积效应的电刺激诱导后，能产生自发的痫样放电。而且，脑组织的电传导性也随病程发生变化，病程越长，越容易出现电活动的传导[11]。间期频繁异常放电区，在PET图像上常显示为代谢减低，而有数据显示，长的癫痫病程和局部脑结构代谢减低高度相关[12-13]，提示癫痫为一种进展性疾病，病程长短是病情发展的一个重要指标。另外，儿童癫痫患者的认知功能随病程的延长也表现出进行性下降[14]。通过对全脑的灰白质总容量进行测量发现灰白质总容量随病程的延长都逐渐下降，在发病的第1年下降最显著，随着病程延长，白质总容量下降较灰质明显[15]。以上提示病程越长，患者脑功能受影响的范围和程度可能越大，在发作间期EEG上常表现出弥漫性慢波(θ或δ)活动。

发作频率是间期痫样放电发放的一个独立影响因素。Löscher等[16]利用癫痫动物模型得出治疗前高的发作频率是药物难治性的一个重要预测因素。在临床上，高的发作频率也是癫痫患者发展为药物难治性的一个重要因素及癫痫严重程度的一个衡量指标[17]。本研究中TLE-3/ETLE-3所占比例总体上均随发作频率下降而逐渐下降，表明发作间期的异常放电的传导可能受癫痫发作的调节，反之IEDs也预示着癫痫反复发作和药物难治性。ETLE-3在不同频率间具有显著差异表明的IEDs传导较TLE更易受发作频率的影响。IEDs和癫痫发作可能相互促进而形成恶性循环，这可能和致痫区的病理性质也有关，Rosenow等[18]在皮质发育不良的患者中发现，有气球细胞(Balloon cells)形成的患者，其皮质EEG显示更频繁的棘波发放和更高的临床发作频率。另外，TLE-3/ETLE-3与发作频率的正相关性还提示，高的发作频率可能与电传导性改变或异常电生理传导通路的形成有关，这将有待更进一步的研究。

本研究中首发年龄绝大多数在幼儿或儿童时期，和癫痫发病的流行病学一致，此时患者的神经系统处在发育成熟的阶段，更易受异常放电和癫痫发作的影响。TLE-3亚组由于样本量较小，在各首发年龄段间无统计学差异，但TLE-3/ETLE-3所占比例总体均随首发年龄增加而逐渐下降，提示神经系统发育越成熟，IEDs传导越受限，大脑受异常放电影响越小。儿童癫痫患者中，首发年龄对电生理特征起着重要作用，比如早期获得的病损或早期出现发作将更易出现全面性脑电异常和发作[19]。但也有报道[20]称，特发性全面性癫痫在各首发年龄段间EEG异常的形式没有明显差异，只是正常EEG所占比例随首发年龄增加而上升。首发年龄和发作预后也有一定的相关性，有数据显示，3岁以内起病，药物难治性的比例自诊断后的1年为61%，自诊断后5年高达93%[21]，这同样提示首发年龄较小，电生理性质所受影响越大。

总之，除了以上最为相关的癫痫病程、发作频率及首发年龄外，还有很多与患者电生理相关的影响因素，如病变大小、病理性质、用药史、CNS感染病史、患者的生理状态(经期)等，这些因素共同作用于患者，同时也可能与电生理的变化存在着双向调节机制。TLE和ETLE患者由于神经结构及电生理特性的差异，对各影响因素的敏感性也存在一定的差异。

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