格列本脲治疗缺血性脑卒中的研究进展

孔德莲，姜 娟，何 清*

（1．徐州医科大学附属徐州市立医院，江苏 徐州 221002；2．徐州市第一人民医院，江苏 徐州 221002）

缺血性脑卒中不仅仅在我国有着很高的发病率，在全球范围内的致死率和致残率都非常高，该病的发病因素包括家族史、高血压疾病以及不良生活习惯等。目前临床上多采取有效的保守治疗方式，但大量临床数据表明，采取保守治疗后缺血性脑卒中患者发生大脑中动脉梗死的几率高达（41-79%），由于血脑屏障遭到损坏从而发生的占位性脑肿胀是目前认为最重要的死亡原因，其次则是出现的继发性颅内高压和脑疝。就目前为止，全球范围内还未明确，哪一种药物对于血脑屏障遭到损害继而引起的血管源性脑水肿有良好的作用。而采取外科治疗，目前临床认为去骨瓣减压术是最重要的手段，且大量的临床经验表明，急性期脑水肿高发患者采取手术可预防疾病进一步发展。但该手术方法仍不尽人意，术后可引起各类并发症的发生。数据表明，接受去骨瓣减压术的缺血性脑卒中患者在术后6个月内的死亡率高达31%；其中17%的患者有幸存活，但重度残疾，22%的患者处于植物状态。因此，无论是学者还是临床工作者都在致力于研究可减轻血脑屏障破坏的药物或者治疗方式，同时也能够起到脑水肿的神经保护作用。

磺脲类药物是常见的治疗2型糖尿病的药物。该药物通过与胰岛B细胞膜中的受体相结合，对ATP敏感钾通道产生抑制作用（ATP），从而阻止K+的外流，与此同时还可对ATP敏感非选择性阳离子通道产生激活作用，以帮助Ca2+内流，共同推动胰岛素的释放。有大量的实验证明，磺脲类药物在治疗缺血性卒中的疾病当中不仅仅局限于降糖效果[1]。本文针对近几年个学者以及临床研究中针对磺脲类降糖药在治疗缺血性卒中的影响和效果展开综述。

1 磺脲类受体

磺脲类受体（sulfonylurea receptor，SUR）属于ATP结合蛋白家族，现已鉴定出2种亚型基因：SURI和SUR2。前者编码胰腺细胞和脑组织内的高亲和力SURl，后者编码，2种类型的低亲和力受体，分别命名为SUR2A和SUR2B，在脑和胰腺内均呈中度表达，目前认为，SUR1与缺血性卒中关系密切[2]。

磺脲类受体在基因编码中属于abcc8，主要作用是在两条独特的离子通道中对亚基展开调节作用。这两条通道包括：由SUR1和Trpm4共同组成的S1-Trmp4通道，将其称之为非选择性钙离子敏感通道：同时还包括ATP-K+敏感通道；另一条通道则是的Katp通道，由SUR1和Kir6.2共同组成[3]。S1-Trmp4通道主要受SUR1调控，主要分布在星形胶质细胞上，当ATP出现耗竭时S1-Trmp4通道自动开放，能够促使细胞快速去极化，继而引起细胞出现水肿，继而发生凋亡。SURl为ATP结合盒（ATP.binding cassette，ABC）蛋白超家族的一员，通过与ATP敏感的选择性k+通道Kir6.2聚合结合，形成KATP通道，在SURl/TRPM4中起调节作用。TRPM4则属于一大型膜蛋白超家族，该家族共包含了28种NC通道，大多可调控包括Ca2+在内的一价或二价阳离子。SURl与TRPM4结合，则形成一个35pS的阳离子通道，该通道既可被SURl调节，又包含了TRPM4可调控Na+、K+等无机一价阳离子，但对非一价阳离子无通透性的特点[4]。

在SURl/TRPM4中，SURl起调节作用，TRPM4则主要起成孔作用。有研究显示，在正常生理情况下，SURl并不表达；而当中枢神经系统受到损伤时，包括缺血性脑卒中、外伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、脊髓损伤等，细胞内ATP被完全耗竭，SURl水平即开始上升。被激活上调SURl与TRPM4的不仅从结构上能相互结合，形成可调控无机一价阳离子的通道，二者在功能上更有着相互协调作用。实验证明，SURl的表面表达完全依赖于与TRPM4的共表达。但当TRPM4过表达时则减少；而TRPM4则由于本身即可形成功能性细胞膜通道，其表面表达不受与SURl共表达的影响。此外，TRPM4可被细胞内Ca2+激活，引起细胞去极化，使Ca2+向胞内的电驱动力减弱，通过负反馈使Ca2+内流减少；与SURl结合则显著增加了其对Ca2+，Mg2+的敏感性，并使其对SURI的激活剂如二氮嗪、抑制剂如格列苯脲等均敏感。

在缺血性脑卒中后脑水肿的众多作用机制中，细胞内Na+的积蓄为最基础的原发驱动力，而SURl/TRPM4通道的开放则为Na+流人细胞提供了一条重要路径，且该通道与缺血性脑卒中引起的Nr.K+.ATP酶失活无关。在正常情况下，SURl/TRPM4并不表达或者表达量极少。而当发生缺血性脑卒中时，在细胞内ATP被完全耗竭、胞内存在纳摩尔浓度级Ca“的条件下，该通道即被激活[5-9]。当脑组织出现缺血缺氧后，SURl/TRPM4通道的表达量会迅速上升，主要表现在各类神经元细胞以及脑微血管内皮细胞中，内皮细胞中上升最为明显。当发生ATP的耗竭时细胞钙离子的浓度也会随之升高，继而推动SURl-TRPM4通道的开放，细胞外的Na+就会进入细胞内，同时也会流进大量的Cl-和水。当细胞内水分过多时会出现肿胀，并一步步发展最终坏死。血脑屏障的组成结构包括微血管内皮细胞和脑星形胶质细胞，当它们出现肿胀或者坏死情况时都会引起血脑屏障通透性的损害。尤其在缺血合并再灌注的情况下，血脑屏障出现损坏时会直接出现血管源性脑水肿，甚至发生更加严重的出血情况在小哺乳动物脑缺血模型实验中，SURl/TRPM4于脑卒中后表达明显上升。尽管目前仍未发现TRPM4的专有抑制剂，但应用小剂量SURl的抑制剂如格列苯脲等即足以高效特异地抑制整个通道，使缺血性脑卒中后脑水肿的形成减少超过50%。且该治疗窗并不仅仅局限于发生脑卒中后6 h内。

2 磺脲类药物治疗脑缺血动物模型和临床试验的疗效观察

大量学者在实验过程表明，SURl-TRPM4阻滞剂格列本脲能够在脑功能保护中具有重要作用。动物实验和临床研究均显示，SUR1选择性抑制剂格列本脲能够减轻缺血再灌注引起的脑损伤，可为缺血性卒中提供神经保护，包括缩小梗死体积和改善神经功能，特别是减轻脑水肿和降低HT发生率。回顾性研究显示，在缺血性卒中发病后，继续服用磺脲类药物的糖尿病患者功能转归显著改善[10]，而HT风险显著降低[11]。此外，一项探索性研究显示，静脉输注格列本脲可使卒中患者血浆基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平显著降低，血管源性脑水肿显著减轻[12]。动物实验显示格列本脲运用中有助于降低MCAO受损半球的肿胀程度，实验数据由原来的21%降至8%，下降幅度较大，而且脑梗死面积下降了40%，24小时的死亡率由原来的67%下降至5%）。此外，神经功能评分测评显示格列本脲具有很大的优势，而且在保护大脑皮层与白质方面要比起手术去骨瓣减压治疗效果好。同时也有研究表明，合并2型糖脲病的缺血性卒中患者，入院后进行NIHSS评分测评，发现已经服用过格列本脲的患者其评分更低，而且在出院后随访的Rankin评分中也具有较大优势。最新的小样本临床研究报道，格列本脲对于缺血性卒中后脑水肿和发生脑梗死面积方面效果良好，可显著降低水肿和梗死的发生面积。每日3 mg的常规用量并未出现明显的不良反应，表明该药的耐受性较好。随后，Simard等人也在研究中发现格列本脲的有效时间窗可延长至发生卒中后10小时。Kimberly等人在此基础上也做了进一步研究，核磁共振等影像学方法证实该药能够减轻缺血后血管源性水肿。这些都提示格列本脲对缺血性卒中具有神经保护作用，其机制可能与减轻脑水肿和降低HT发生率有关，Horsdal等对4817例2型糖尿病合并缺血性卒中患者服用不同类型降糖药的临床观察是目前该研究领域样本量较大的一项临床试验。该研究表明，与服用磺脲类药物的患者相比，单用二甲双胍或胰岛素以及未用任何降糖药的患者发病后30 d内的病死率均显著降低，联合应用多种类型降糖药物的患者30 d病死率也较低，但无显著性差异；不过，各组间卒中发病后1年内的病死率无显著性差异，且与服用磺脲类药物患者相比，服用其他类型降糖药的患者1年内再住院风险有增高的趋势。

3 结论与展望

格列苯脲在脑卒中合并糖尿病的治疗作用经过大量的临床相关缺血性神经损伤动物模型实验得到结论。 新兴观点指出，SUR1相关通道在细胞毒性水肿以及脑细胞缺血缺氧等该病中具有良好的作用。上述多方研究不断的加深了我们对SUR1相关通道有关于缺血性损伤中的了解，为临床治疗缺血性脑卒中的药物选择提供了更多可靠的依据。也表明了格列苯脲在治疗中枢神经系统损伤的应用中带来了新的治疗前景。