绝经后女性慢性肾脏病患者合并心力衰竭的相关研究进展

刘云欢，侯原平，常晶，孙倩美

(首都医科大学附属北京朝阳医院综合科，北京 100020)

绝经是女性随年龄增长出现的一个特殊生理时期，绝经年龄多为47～51岁。绝经的主要表现为卵巢功能减退、雌激素分泌减少及月经消失。研究表明，绝经与心血管疾病、糖尿病及骨质疏松等疾病明显相关[1]。心力衰竭(heart failure,HF)是随年龄增长患病风险不断上升的疾病之一，已成为一个日益严重的公众健康问题[2]。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者更易出现HF等心血管疾病。绝经后女性同时患有CKD时，则更易引起HF。绝经、CKD与HF之间又有哪些交互作用呢？本文汇总分析了相关临床研究与基础研究，以期增进对绝经后女性CKD患者合并HF的关注，为寻找新的治疗靶点提供研究思路。

1 绝经与HF

HF是临床常见的心血管疾病之一，在HF患者中，有超过50%的患者为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[3]。HFpEF的患病率随年龄增长而升高[4]。研究表明，衰老是HF的独立危险因素，而绝经亦是衰老的表现之一。绝经后女性出现HFpEF的风险是同龄男性的近2倍[5，6]。HFpEF女性患者区别于男性患者的疾病特征是，女性患者较少患有冠状动脉疾病，这表明HFpEF的病理机制存在性别方面的潜在差异[6,7]。亦有研究证实，绝经后女性左室舒张功能障碍风险增加，而左室舒张功能障碍被认为是HFpEF的前期表现[8]。性别差异在HF患者中表现为不同的患病特点，女性患者伴随其他疾病(如老年共病)的比例较高，而关于女性HF的研究尚显不足[9]。尽管相应机制还有待进一步研究，但绝经前的高雌激素水平能保护心脏免受心血管危险因素的损害。对左室舒张功能障碍的早期发现和治疗是阻止疾病向HF进展的有效治疗方案[10]。因此，关注绝经与HF的内在联系或许可成为新的研究方向。

2 CKD与HF

心脏和肾脏具有心肾交互作用，当心脏或肾脏疾病存在时，则影响另一器官疾病的发生与发展[11]。据文献报道，在HF患者中，有26%～53%的患者合并CKD[12,13]，而CKD又影响HF的发生与发展。在CKD患者中，有63%患有HF等心血管疾病，而在未合并CKD的人群中，其心血管疾病患病率仅有5.8%。在CKD透析的患者中，有41%死于HF等心血管疾病[14,15]。关于心肾交互作用，目前认为主要有3大机制。(1)血流动力学机制：液体超负荷、水钠潴留、器官灌注不足、末端血管收缩等；(2)神经内分泌机制：肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活及交感神经系统激活；(3)心血管疾病相关机制：慢性炎症状态和细胞免疫激活、营养不良与消耗状态、矿物质代谢紊乱、酸碱代谢失衡、贫血等[11]。CKD可引起循环系统中相关因子的系统性改变，进而激活炎症反应，最终导致心肌细胞的僵硬和肥大[16]。其中尿毒症毒素可引起血管功能障碍，其机制包括尿毒症毒素通过刺激白细胞活化和内皮黏附因子表达进而促进炎症反应，炎症和免疫活化增加了血管平滑肌细胞的迁移和增殖。但尿毒症毒素阻碍内皮细胞的增殖，促进内皮祖细胞凋亡，从而损害了血管的修复功能。尿毒症毒素刺激血管平滑肌细胞向成骨细胞样细胞的分化，且通过形成不可逆的交联，抑制了胶原和其他细胞外基质蛋白的降解，造成了血管壁硬度的增加和血管功能障碍[17,18]。

3 绝经后女性CKD患者与HF

绝经后女性CKD患病率较高。一项基于社区的流行病学调查结果显示，绝经后女性中有18.2%出现肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降[19]。绝经后女性由于失去了雌激素的保护作用，易出现心血管疾病[20]。同时，在CKD的疾病进程中，由于心肾交互作用，也常出现HF。临床研究表明，绝经后女性雌激素水平下降，增加了CKD患者患左室舒张功能障碍和HFpEF的风险[21]。在健康的绝经期女性中，绝经期激素治疗可增加GFR，保护肾功能。使用激素治疗的绝经女性其左室质量指数会低于其他未使用绝经期激素替代治疗的健康绝经期女性[22]。

大量关于绝经后CKD患者合并HF主要机制的基础研究除了探讨了常见的心肾交互作用机制，即血流动力学与神经内分泌之外，还在尿毒症毒素方面进行了深入而广泛的研究。研究认为，雌激素可通过抑制尿毒症毒素介导的炎症反应保护微血管系统，尤其是通过下调活性氧信号相关的基因的作用[21]。绝经后雌激素水平的降低直接影响了微血管的稳态[23]。雌激素可通过活化损伤部位的血小板凝血功能协助血管的修复。在微血管中，雌激素可对抗尿毒症毒素介导的血小板凝血功能的抑制[24]。已有研究证明，结合型雌二醇可有效治疗尿毒症有关的出血[25]。另一项研究对HF模型小鼠给予雌激素治疗10 d，发现雌激素具有促进血管生成、抑制纤维化的作用，进而抑制HF，起到保护心脏的作用[26]。对于与尿毒症毒素和雌激素表达相关的基因调控改变也有研究报道。有研究筛选了188个基因，这些基因具有共同特点：其表达可被尿毒症毒素上调，同时也可被雌二醇下调。对于暴露于CKD的循环危险因子中的内皮细胞，其增加了与炎症活化和血管生成失调相关的基因的表达。这些有害的病理性基因表达在绝经前可被雌激素的保护作用所抑制，但在绝经期，雌激素的这种保护作用被削弱或消失，进而导致心血管疾病[21]。

4 总结与展望

绝经后女性CKD患者，其HF的发生率升高，往往造成临床上的不良结局。故而，对这一方面的研究具有十分重要的临床意义。但是，其发病机制又十分复杂，既有绝经对心血管疾病的影响，又存在CKD与心血管疾病的关联，多重机制共同作用。然而，绝经后女性CKD患者的特点之一是雌激素减少，继而削弱了雌激素对尿毒症毒素的对抗作用，降低了雌激素对心脏的保护作用。本篇通过文献回顾，汇总分析了多篇研究结果，以期增进对绝经后女性CKD患者合并HF的关注，促进未来新治疗靶点的识别与进一步研究。