CXC趋化因子受体2及其配体在心血管疾病中的研究进展

孙波，郑月宏

(中国医学科学院北京协和医院血管外科，北京100730)

趋化因子(chemokines，CK)是一类能够在生命体微环境变化时参与诱导某些特定功能细胞发生定向趋化运动，进而发挥机体发育、组织修复、抗炎、肿瘤转移、机体免疫应答等生理或病理过程的结构相似的细胞因子，分子量8～10 ku[1]。目前共发现50多种趋化因子。大多数的趋化因子结构中均含有4个半胱氨酸(cysteine,Cys)，根据前两个半胱氨酸的位置关系不同，分为四大家族：CC家族、C家族、CXC家族、CX3C4家族。不同的趋化因子家族倾向作用于不同的细胞及器官，如C家族主要在胸腺中表达，CXC家族主要作用于中性粒细胞等[2]。与之对应的是多种趋化因子受体，即C-X-C chemokine receptor (CXCR)、C-C chemokine receptor(CCR)、C chemokine receptor(CR)和C-X3-C chemokine receptor(CX3CR)亚家族；其中CXCR2在肠道免疫、肿瘤转移、肿瘤血管新生、血管动脉粥样硬化等疾病中的作用日益受到关注，本文就CXCR2及其配体在心血管系统疾病作用中的研究作一综述。

1 CXCR2结构及其功能

CXCR2属于CXC家族趋化因子对应的往返7次跨膜的G蛋白偶联受体，细胞内外各有3个结构域，其胞外的N-末端可与其配体相结合，引发位于胞内的C-末端连锁激活信号；其内源性配体有CXC型趋化因子配体1(CXC ligand 1, CXCL1)、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7及CXCL8等CXC家族趋化因子[3]。CXC家族属于多效性、多方向功能的趋化因子家族。CXCR2在中性粒细胞中分布较多，但在巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、脂肪细胞及平滑肌细胞等多种细胞中均有表达[4]，甚至在肿瘤细胞中亦可见较多表达，其与肿瘤细胞微血管的形成有着密切的关系， 进而影响肿瘤的发生发展以及终末期转移。在血管损伤方面，Hristov等[5]在体内动物实验研究中发现CXCR2可促使内皮祖细胞汇聚到血管受伤部位，促进血管内皮的修复。近些年，已开展多项关于CXCR2与心血管系统疾病的研究，尤其是在动脉血管硬化、高血压、腹主动脉瘤等血管疾病中已成为新的研究靶点。

2 CXCR2配体及其相关功能

ELR序列，即指Glu-Leu-Arg序列，属于CXC类趋化因子特有序列。根据是否含有ELR序列，将CXCR2配体分为ELR+趋化因子和ELR-趋化因子；CXCR2配体CXCL1/2/3/5/6/7/8均为ELR+趋化因子[6]。它们具有40%～48%的序列相似性[7]。

CXCL8是第一个被发现并加以深入研究的CXCR2配体。Peveri等[8]于上世纪80年代在用脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)刺激血液中单核细胞后发现一种因子可激活中性粒细胞，并将其命名为中性粒细胞激活因子(neutrophil activating factor，NAF)。1987年，人们对NAF进行纯化及结构分析，并以“IL-8”命名，即CXCL8。其蛋白基位于4号染色体，最初以含有99个氨基酸的前体形态存在，具有较强的趋化炎症细胞的作用。CXCR1/2/CXCL8生物轴作用多以中性粒细胞、HEK293细胞以及RBL-2H3细胞为靶细胞研究。CXCR2与CXCL1/2结合，Gα亚基与Gβγ亚基分离，Gβγ亚基进而激活磷脂酶C信号蛋白，进而促进Ca2+胞内重新分布，并激活蛋白激酶C，对中性粒细胞的趋化作用尤为关键。其参与细胞固有免疫、炎症、肥胖及各种恶性肿瘤的生理病理过程[9-11]。CXCL1/2/3，亦称生长调节癌基因α/β/γ(growth-regulated oncogene，GROα/β/γ)，其基因编码均位于4号染色体上。Richmond等[12,13]在人黑色素瘤细胞系培养液中分离出CXCL1，其在黑色素瘤组织及各种急、慢性炎症中表达较多。而CXCL2多参与造血系统的发生发展，如对造血干细胞的趋化作用。对CXCL3与神经系统和乳腺癌疾患的研究较多。CXCL5在前列腺癌、非小细胞肺癌等恶性疾病中表达升高，在自身免疫性皮肤病组织亦有显著表达，有研究提示其在心血管疾病中发挥着保护者的角色。CXCL6研究较少，有研究提示其与青光眼及血管纤维化等疾病过程有关，亦参与炎症因子的趋化。CXCL7又称血小板来源的趋化因子[13]，是一个异源二聚体；血小板激活后可大量产生，参与机体糖代谢、有丝分裂等过程。近年来，有研究提示周围血细胞中CXCL7的水平可用于肾细胞癌的诊断；在胆管癌的研究中也发现其表达量升高；CXCL7亦参与各种炎症过程。

3 CXCR2在高血压疾病中的作用

血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)高血压动物模型体内实验发现，应用CXCR2抑制剂或CXCR2基因敲除的载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)小鼠，高血压和血管重塑的发生概率显著降低；同时另有研究对高血压患者进行外周血检测，发现CXCR2+表达较正常人群显著升高，提示CXCR2与人类高血压具有一定关系[3]。Kim等[15]研究发现，CXCR2抑制剂(SHRs Reparixin)可明显降低大鼠血压，同时降低CXCL8、CC型趋化因子配体2(CC ligand 2, CCL2)、Ang Ⅱ 1型(Ang Ⅱ type 1, AT1)受体表达。最新的研究发现[16]，CXCR2+巨噬细胞在高血压及其引起的血管壁内炎症反应中起关键作用。AngⅡ可刺激CXCR2+巨噬细胞浸润至小鼠主动脉壁内，并引起主动脉壁内炎症和血管重塑，引起高血压。敲除CXCR2可抑制巨噬细胞对主动脉壁内的浸润，减少巨噬细胞释放炎症因子和成纤维细胞因子，从而减弱主动脉壁内炎症和血管重塑，抑制高血压的发生；另外，抑制CXCR2还可显著抑制Ang Ⅱ介导的主动脉壁内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，同时减少NADPH 氧化酶亚基的表达，从而抑制氧化应激反应[14]。Kim等[15]在原发性高血压小鼠研究中使用Reparixin(可抑制CXCR1、CXCR2活性)可显著降低小鼠的血压。最新研究发现CXCL1-CXCR2生物轴可启动并加重Ang Ⅱ诱导单核细胞浸润心肌所带来的心肌重塑，因此有望成为研究和治疗高血压性心脏病的靶点[16]。总之，CXCR2与高血压的关系，尤其与外周动脉舒缩功能、内皮功能维护等方面的关联，还需要进一步深入研究，并有望成为高血压治疗的新靶点。

4 CXCR2在冠状动脉粥样硬化中的作用

目前倾向认为，动脉粥样硬化是炎症、氧化应激、缺氧及脂代谢紊乱等多种病理生理过程综合作用的结果：血管壁表现为大量白细胞(中性粒细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞系统)的聚集；内膜损伤，造成氧化低密度脂蛋白的累积，导致泡沫细胞的形成和周围血管基质的改变，进而形成稳定或不稳定性斑块。目前对中性粒细胞等炎症细胞的血管壁内集聚目前尚无明确机制支持。Boisvert等[17]发现CXCR2/白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)轴与整合素激活和白细胞黏附显著相关。另有研究提示，CXCR2在冠状动脉斑块发生、发展过程中表达增多，尤其中性粒细胞表达CXCR2增加，在介导中性粒细胞的迁徙中发挥主要作用；应用CXCR2抑制剂(AZD5069)提示血管壁表达CXCR2显著下降，并降低了血管壁的炎症反应。Joseph等[18]研究发现，使用抑制剂AZD5069可改善冠状动脉血管壁的功能，进而改善总冠状动脉的血流储备，有望用于预后评估。Wang等[19]研究发现CXCL5-CXCR2轴在人冠状动脉硬化斑块中表达明显增加；与正常动脉组织比较，CXCL5、CXCR2在动脉硬化组织炎性细胞(如T细胞、巨噬细胞等)中异常表达。 Li等[20]研究发现在急性心肌梗死患者血液中CCR2、CCL2/单核细胞趋化因子-1、CXCR2、 IL-8显著升高，而CCL3、CCL4下降。CXCR2与冠状动脉硬化性疾病间的关系已成为目前研究的热点，随着研究的深入，CXCR2有望成为高血压、动脉硬化等心脏血管疾病的药物靶点。

5 CXCR2在主动脉疾病中的作用

Anzai等[21]在小鼠主动脉夹层模型中应用CXCR2和抗体的研究发现，CXCR2可降低中性粒细胞的浸润，并降低主动脉的破裂风险，同时减轻主动脉壁的炎症反应。CXCR2在人腹主动脉瘤组织中表达升高，在Ang Ⅱ诱导的小鼠腹主动脉瘤(abdominal aortic anurysm，AAA)中也明显升高，应用CXCR2拮抗剂SB265610可明显抑制Ang Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠AAA的发生率和炎症反应，并显著抑制巨噬细胞的浸润，提示CXCR2通过调节巨噬细胞介导的炎症反应在AAA 形成中发挥关键作用[22，23]。另外，大血管系统疾病的预防有待进一步提高认识，为临床治疗争得宝贵时间。

6 展望

本文综述了CXCR2在心血管疾病中的表达及功能作用。生理状态下CXCR2可维持人体正常的发育代谢功能，但一旦出现异常表达，则会导致各种心血管系统疾病的发生。因此尚需进一步开展基础实验研究探讨其作用机制，为临床疾病的治疗及预防打下坚实基础，以降低临床猝死率，提高患者生活质量。