肝动脉化疗栓塞的临床应用与进展

李智 倪才方

1983年日本的Yamada教授发表了肝动脉化疗栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗原发性肝癌的第一篇大宗病例报道[1]，其研究团队从1977年起对120例肝癌患者进行了TACE治疗，至今已有40年历史。TACE的问世具有开宗立派的意义，是医学史上第一次通过破坏滋养血管的方法治疗恶性肿瘤。经过40年的发展，TACE已经成为肝癌的最常用治疗方法。本文就TACE的临床应用和最新进展综述如下。

一、TACE的临床应用效果

TACE在肝癌治疗中的地位是由2002年的两篇随机对照试验（RCT）研究结果确立的。Llovet等[2]研究发现，TACE组患者的1、2年生存率为82%、63%，显著高于支持治疗组的63%和27%。在Lo等[3]研究中，TACE 组的 1、2、3 年生存率为 57%、31%、26%，亦显著高于支持治疗组的32%、11%、3%。随后的Meta分析也得出TACE可以使肝癌患者生存获益的结论[4-5]。2006年，日本的一项样本量达8 510例的前瞻队列研究显示，TACE后患者的 1、3、5、7年生存率为82%、47%、26%、16%，平均生存期达34个月[6]。2013年一项多中心前瞻性单臂研究显示，TACE后患者的2年生存率为75%，平均生存期为3.1 年[7]。

但2011年Cochrane图书馆的Meta分析却得出无足够证据支持TACE使肝癌患者生存获益的结论[8]。此文一出，国际著名组织和学者表示质疑[9-10]：该文的三位作者全为循证医学专家，无介入科、肝病科、普外科的临床医生参与。纳入的9篇文献中仅3篇是2002年以后发表，而其中2篇[11-12]在病例选择和研究设计上存在严重缺陷。纳入的另一篇1990年的低质量文献[13]，则是被2002年[5]和2003年[4]的两篇Meta分析所剔除的。因此，TACE可使肝癌患者生存获益的结论是毋庸置疑的。

TACE的疗效与适应证的把握密切相关。目前，公认的TACE的良好适应证是巴塞罗那分期（barcelonacliniclivercancer，BCLC）为中期的肝癌[14]。但临床实践中，TACE的应用不局限于此。对于不适合外科手术和射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的早期/超早期肝癌，TACE也是一种可行的替代疗法[15]。TACE还是最常用的肝移植前的桥接治疗方法[16]。对于一些门静脉分支阻塞或主干阻塞但侧支循环已建立，而肝功能较好的BCLC晚期患者也可采取TACE治疗，其总生存期（overall survival，OS）和疾病进展时间（time to progression，TTP）与索拉非尼无差别[17]。2017年我国卫计委颁布的原发性肝癌诊疗规范对TACE的适应证和禁忌证做了详细说明[18]。

二、TACE的发展演变

1.球囊阻塞 TACE（balloon-occluded TACE，b-TACE）：日本学者Irie等[19]对传统TACE的栓塞技术进行了改良，首先用球囊导管阻塞肿瘤供血动脉，然后再通过同轴技术进行栓塞，命名为球囊阻塞TACE[19-20]。起初，Irie的目的是为了防止栓塞材料返流。后来发现b-TACE可使病灶的碘油沉积更加致密，并可使碘油通过微吻合进入其他供血动脉，从而实现更为彻底的栓塞[19]。理论上，b-TACE可以取得较传统TACE更优的效果，但目前尚无RCT研究证据。

2.经动脉放射性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）：TARE的历史可追述到19世纪60年代[21]，其在肝癌的应用甚至早于TACE[22]。由于操作繁琐、价格昂贵、环境污染等原因，至今仍未广泛应用。目前，上市的放射性微球有SIR-Spheres®和TheraSphere®，分别是90Y树脂微球和90Y玻璃微球，可产生β-射线，半衰期64.2 h，在组织中的平均射程为2.5 mm，最大射程为11 mm[23]。SIRSpheres®和 TheraSphere®的直径分别为 20～60 μm和 20～30 μm，几乎没有栓塞作用[24]。因此，TARE 对肝功能的影响较TACE小，可用于门静脉癌栓（但肝功能较好）及TACE失败/抵抗的患者。对于中期肝癌，TARE与TACE的优劣尚无大样本RCT研究。在实施TARE前，应进行肝动脉造影和99m锝-大颗粒聚合白蛋白（MAA）实验，无明显动静脉分流且肺分流量小于20%的患者才适合TARE[24]。

3.载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）：DEB是由聚乙烯醇和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸聚合而成，通过静电吸附阿霉素、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等带正电荷的药物。上市的产品主要有DC/LC-Beads®和HepaSphere®等。与传统TACE相比，DEB-TACE可降低化疗药物的最大血药浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC），具有缓释优势。关于DEB-TACE的临床疗效是否优于传统TACE，目前已有不少报道，但结论不尽一致[25]。尽管部分研究认为前者优于后者，但研究设计上存在不足，影响研究结果的可信性[25]。Han等[26]和Kodama等[27]的荟萃分析发现DEB-TACE在疾病控制、并发症控制方面并不优于传统TACE。因此，DEB-TACE是否真正带来临床获益尚不明确[25]。

三、联合治疗

1.联合局部消融：“有原则的综合模式”是肝癌治疗的基本要求[28]。在众多联合模式中，TACE联合局部消融是最常用的[29]。首先，两者各自的局限性决定了联合的必要。肝癌的血供复杂多样，即使多次TACE也难以实现肿瘤的完全坏死[30]。有学者研究了TACE后接受肝移植的患肝标本，发现仅1/3的病灶坏死率大于90%，而近一半的病灶坏死率不足50%[31]。局部消融虽然可以在一定范围内彻底毁损肿瘤，但随着肿瘤体积的增大，其效果明显下降[32]。以射频消融（RFA）为例，其最佳适应证是直径小于3 cm的小肝癌，而对于直径大于5 cm的病灶难免会出现三维空间上的漏洞[28]。其次，两者的联合也具有明显的互补性。①TACE有效地阻断了病灶的动脉血供和动静脉分流，从而减少消融过程中血液流动的“热沉效应”；②TACE后病灶在一定程度上缩小，增加了消融范围完全覆盖病灶的可能性；③TACE还可发现CT/MR漏诊的病灶，从而降低消融后“假性复发/转移”的发生；④TACE后的碘油沉积有利于病灶在CT上的显示，从而便于消融布针。

局部消融的概念很广泛，主要包括RFA、微波消融（MWA）、冷冻消融（Cryoablation）等。TACE 联合哪种消融方法的效果更优尚无明确结论，目前报道较多的是TACE联合RFA，其在原发性肝癌中的优势已得到充分证实[32]。2016年的一项纳入1篇RCT和10篇回顾性研究，共928例患者的荟萃分析结果表明：对于中期肝癌患者，TACE联合RFA的肿瘤应答率和生存期都优于单纯TACE[33]。另一项纳入6篇RCT，共543例患者的荟萃分析证明：对于肝细胞癌（HCC）患者，TACE联合RFA的总生存期和无复发生存期都优于单独RFA，而主要并发症的发生率并不增加[34]。

随着超声和CB-CT的普及，有学者开展了TACE联合局部消融同期治疗肝癌的工作[35]。同期联合模式的优势在于：杜绝了侧支血管形成的可能，最大程度的利用了栓塞的“去热沉效应”；简化了治疗流程，缩短了住院时间；同时也降低了穿刺相关的出血风险[36-37]。最近，Si等[38]报道了TACE联合MWA同期治疗大肝癌的新模式，与传统的先TACE后消融不同，该模式首先进行肝动脉造影，了解病灶的部位及范围等，然后在超声引导下布针，完成微波消融后立刻对残存病灶进行化疗栓塞。该模式可减少碘油的用量，从而降低对肝功能的影响，且MWA导致的凝固性坏死对肝功能的影响较小，特别适合于巨块型肝癌[38]。

2.联合索拉菲尼：2008年上市的索拉非尼至今仍是肝癌一线靶向药物的孤品。随后的舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、多韦替尼、尼达尼布等都未取得较之更好的阳性结果。虽然SHARP研究和ORIENTAL研究证实，对于晚期肝癌索拉非尼较支持治疗可以取得更长的生存期[39]。但是，针对早期肝癌的STORM研究结果却是阴性的，即消融或外科手术后加用索拉非尼并不降低或延缓肿瘤复发或转移[40]。

理论上，TACE与索拉非尼具有互补性，两者的联合是一场“good marriage”[41]。一方面，TACE 导致的缺氧可刺激肿瘤分泌包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 在内的促血管生成因子，而VEGF受体正是索拉非尼的靶点之一。另一方面，索拉非尼的抗肿瘤作用较弱，对已经形成的血管没有治疗作用，而TACE的主要机制是破坏已经形成的肿瘤血管，从而达到抗肿瘤的目的。TACE联合索拉非尼的单臂II期研究（START研究）表明，联合治疗的中位TTP达384 d，3年生存率达81.6%[42]。但是2016年公布的SPACE研究结果却证明，TACE联合索拉非尼并不能进一步提高疗效[43]。该研究在全球纳入307例患者，按1∶1的比例随机接受联合治疗或单纯TACE治疗。主要研究终点TTP两组无显著差异（169 d vs.166 d，P=0.072），次要研究终点OS也无显著差异（HR=0.898，P=0.295）[43]。因此，TACE 联合索拉非尼的时机、模式以及病例选择还需要深入研究。

TACE作为微创的肿瘤治疗技术，在肝癌治疗中发挥举足轻重的作用，也是介入科的重要工作。40年来，TACE逐渐标准化、精细化、规范化。为了进一步提高疗效，需要深入开展TACE的基础研究，并与其他治疗方法合理联合。以TACE为基础，整合多学科、多方法的综合模式将成为我国肝癌治疗的趋势。