特应性皮炎的免疫学发病因素研究进展

史申宇 罗宏宾 曹毅★

特应性皮炎（AD），也称“异位性皮炎”、“遗传过敏性皮炎”，是一种与遗传过敏素质相关的复发性、慢性炎症性皮肤病，表现为剧烈瘙痒、皮肤干燥、慢性湿疹样皮炎，常伴发哮喘、过敏性鼻炎。通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的60%，并呈慢性进展，部分患者可迁延至成年，或直接于成年发病。该病在发达国家儿童中患病率高达10%～20%，我国的AD发病率也在逐年提升。其确切发病机制尚不明确，目前一般认为是在遗传基础上，由于变应原进入以及微生物定植（如金黄色葡萄球菌和马拉色菌），形成皮肤免疫异常反应和炎症，而搔抓和过度洗涤等不良刺激会进一步加重炎症，从而形成恶性循环。其异常免疫反应涉及包括朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞对变应原的提呈、Th2为主的异常免疫反应、调节性T细胞功能障碍、IgE过度产生和嗜酸性粒细胞升高等多个环节［1］。本文就近3～5年内国内外学者对免疫学异常导致AD产生及发展的发病机制研究进展情况介绍如下。

1 白细胞介素

Th1/Th2失衡及抗原提呈细胞的功能亢进是AD发生的免疫学基础。急性期Th2细胞主导，活化产生IL-4、IL-13、IL-31等细胞因子诱导B细胞产生IgE，后者与肥大细胞、嗜酸性粒细胞结合，令机体处于致敏状态，IL-4、IL-13抑制兜甲蛋白和内披蛋白的表达，引发AD。白介素在AD发生发展中发挥重要作用。

1.1 白介素-4、白介素-13、白介素-17 IL-4能极化Th0向Th2分化，并抑制Th1细胞产生，导致Th1/Th2失衡而产生漂移，引起AD。研究显示，AD患者外周血的IL-4和IgE水平明显高于正常健康人群，IgE水平与AD的严重程度呈正相关，新生儿脐带血IgE水平可以作为筛查AD的标准之一［2］。高表达的IL-4会导致患者皮肤屏障功能受损，抑制中间丝聚蛋白（FLG）的表达，从而影响皮肤屏障的完整性，同时，有研究表明，IL-4还会降低FLG2和FLG样蛋白的表达，后两者也是皮肤屏障的构成因素［3］。IL-4减少半胱天冬酶-14的表达，阻碍FLG降解成为天然保湿因子（NMF）的途径，从而改变皮肤微环境，影响皮肤屏障功能。除此以外，IL-4还会降低屏障中脂质的合成，使皮肤脱屑，经皮水分丢失量（TEWL）的增加，加重AD。IFN-γ和IL-4分别是Th1、Th2细胞的特征性细胞因子，人自然杀伤T细胞能够分泌大量IL-4、IFN-γ，AD患者外周血CD4-CD8-双阴性亚型降低，使Th1/Th2平衡倾向于Th2，其中，IFN-γ被认为是引起AD高敏的主要原因。Panahi等［4］应用IFN-γ治疗重度AD，通过改变细胞因子间的平衡，降低IL-4 水平，同时也显著降低SCORAD，患者的临床症状改善明显。IL-13是Th2细胞产生的重要细胞因子，过度表达会使嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核巨噬细胞等聚集而引起炎症反应，同时抑制湿疹皮肤抗菌肽的表达，加剧反复感染。IL-13与IL-4基因同位于染色体5q31区，因此有许多共性。Sivaprasad等［5］实验发现，敲除IL-13Rα2的小鼠发生明显皮肤炎症反应，在受到过敏原刺激时皮肤屏障功能紊乱明显且对过敏原的敏感性显著提高，提示IL-13Rα2可能是IL-13诱发皮肤炎症的内在调节器，并可能成为治疗AD的新靶点。IL-13是介导皮肤表达胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的潜在激活剂，角质形成细胞是IL-13介导表达TSLP的主要效应细胞，急性AD皮损中的TSLP含量明显升高，Zhu等［6］研究IL-13诱导的AD病程中TSLP/TSLPR传导通路时发现，TSLPR基因缺失后AD瘙痒程度明显减轻，并减缓病程的发展。Th17是近年来新发现的CD4+T细胞亚群，主要分泌IL-17、IL-23等细胞因子，而IL-23可以促进Th17细胞的生长进而促进Il-17的分泌，有研究显示［7］，AD中的IL-17、IL-23明显升高，且IL-17的升高与病情严重程度显著相关，提示除了Th1/Th2失衡，AD中还存在Th17细胞失衡，而IL-23的升高也促进Th1/Th2/Th17平衡向Th17细胞方向即炎症加重方向漂移，从而加重病情，而研究中IFN-γ无明显变化，且IFN-γ/IL-17降低，而IFN-γ是Th-17的负性调节因子，提示机体在AD过程中无法产生足够的Th-17细胞抑制因子，进一步使炎症加重。

1.2 白介素-31 目前研究认为IL-31与AD的瘙痒机制有关。IL-31是活化的Th2来源的细胞因子，在单核细胞、肥大细胞、树突状细胞中均可表达，在AD中可活化炎症细胞产生细胞因子，与神经纤维上的受体结合也可能产生瘙痒，其主要作为促痒因子而非直接因素发挥作用。李晓静等［8］用不同浓度IL-31作用于Hacat细胞NT4（神经营养素-4）mRNA，表达量均有统计学意义，并发现IL-31可能与Hacat细胞的IL-31受体功能复合物结合影响Hacat细胞功能，促进NT4表达，从而认为IL-31可能通过NT4途径参与瘙痒。向娟等［9］应用免疫组化检测IL-31RA在皮肤中的表达时发现，IL-31RA主要表达在表皮全层、汗腺导管、血管内皮细胞，儿童AD皮损处的表达明显高于正常处，并在局部皮损感受器（触觉小体、环层小体被囊、神经纤维束）有较高表达，结合Bando等［10］的研究认为AD皮损局部IL-31可能经由其分布在皮肤感觉神经纤维、脊髓背根神经结神经元的功能受体或者分布于角质形成细胞的功能受体而参与瘙痒的形成。有研究显示［11］，IL-31会影响角质形成细胞的分化，导致基底层细胞排列紊乱以及颗粒层生长受限，表皮厚度降低，抑制FLG的终末分化，从而加重AD，影响皮肤屏障功能。

1.3 白介素-37、白介素-18 有研究［12］表明，AD患者外周血IL-18和IL-37水平明显升高，与SCORAD评分正相关，IL-18与IL-37水平呈正相关，IL-18在轻、中、重度各组AD患者中水平差异无统计学意义（P＞0.05），IL-37在轻度与重度组间差异有统计学意义（P＜0.05）。IL-18是促炎因子，可促进炎症发生发展并清除病灶；IL-37作为新发现的IL-1家族成员，抑制炎症过度发展，属于抑炎因子，两者相辅相成，在AD中，两者水平均上调，IL-18作为前炎症因子，可诱发IL-37升高，通过负反馈，抑制炎症的过度发展，将AD患者根据SCORAD评分进行严重度分组比较，各组IL-37的水平均高于正常对照组，重度组显著高于轻度组，提示IL-37可能在AD炎症反应中发挥关键作用。

1.4 白介素-22 Th22是有别于Th1/Th2、Th17的新型辅助性T细胞亚群，有研究发现［13］，在AD患者的皮损处，Th22比例明显升高。Th22通过分泌IL-22破坏皮肤屏障功能，上皮细胞为其公认的靶细胞，其可下调兜甲蛋白、外皮蛋白在角质形成细胞中的表达，引起基因突变，加重表皮损伤，在正常情况下，Th22细胞可通过诱导角质形成细胞增殖和迁移保持皮肤完整性，而在炎症肌肤上，其可诱导细胞因子和趋化因子从而增强炎症反应，因此，Th22细胞的作用是双向的，而Th22具体参与炎症机制的方式尚不明确，仍有待研究。

1.5 白介素-33 IL-33与其受体结合后，可激活Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）等，产生IL-4、IL-5等Th2型细胞因子，参与Th2型免疫反应。Savinko等［14］在AD模型小鼠中发现，IL-33及其受体ST-2表达远远高于对照组，并且治疗后，二者水平下降明显，提示IL-33/ST-2在AD发病中起重要作用。

2 调节性T细胞（Treg，Tr）

目前认识到Th1/ Th2/ Th17/ Treg细胞亚群失衡导致的免疫调节异常在AD的发病机制中发挥作用，Treg细胞尤其是CD4+CD25+Treg对于打破平衡发挥着重要作用，在儿童AD中更明显，而成人AD中，CD25+Foxp3+Treg细胞增加更明显，儿童、成人AD的持续、发展和缓解都和Treg密切相关，且儿童期AD的持续和发展与成人患者相比，有更多的Treg相关的细胞因子和趋化因子参与，但嗜酸性粒细胞与Treg细胞的关系尚不明确。Th17细胞作为新发现的CD4+T细胞亚群，通过分泌IL-17、IL-21等细胞因子诱发炎症和免疫反应，有研究［15］表明，不同程度的AD患者外周血TH17细胞、IL-17水平较正常健康人群有显著增高，且与严重程度正相关，目前针对Th17的靶向物理或药物治疗开始被重视，其机制和疗效有待进一步研究。张宝祥等［16］发现AD患者外周血CLA+CD8+T细胞数量增加，杀伤功能相关蛋白穿孔素、颗粒酶B的表达增强，可能参与AD发病。

3 miRNAs

有研究［17］显示AD患者外周血、皮损及周围组织中的miR-31 mRNA表达水平与Treg细胞、Foxp3 mRNA表达水平呈负相关，miR-155 mRNA在AD中也有高表达，可增强Th17的致炎作用，且与疾病严重程度正相关，AD患者未损坏皮肤组织局部接触过敏原可诱导产生miR-155，后者与其靶位细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）结合，使其表达降低，TCR-CD28的信号级联反应和抑制信号转导的作用减弱，增加AD的炎症反应，提示miR-31、miR-155可能是AD治疗的新靶点。李迎等［18］发现，AD患者miR-155表达明显高于湿疹患者及正常人，Th17型细胞在AD发病过程中发挥作用，且miR-155的升高与Th17型细胞的比例呈中度相关。

4 EOS相关信号通路

有学者［19］通过检测AD患者外周血T细胞磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号通路活性情况，发现通过特异抑制异常增高的PI3K活性可显著抑制AD T细胞增殖和分泌IL-6和IL-10等细胞因子，提示T细胞的病理性活化可能是AD发病机制中的关键环节，PI3K通路很可能是调节AD T细胞活性的重要靶点，需进一步研究证明。最近有研究发现［20］，JAK/STAT信号通路在各类炎性皮肤病中过度表达，EOS、肥大细胞、树突状细胞等都可通过该通路激活，并且实验证实了通过使用JAK抑制剂托法替尼治疗难治性AD有效。除了PI3K以外，在EOS及角质形成细胞共培养并在IL-31的刺激下，丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPKS）、细胞外信号调节激酶（ERK）等信号通路被激活，细胞因子和趋化因子释放，加重AD的炎症表现，因此，阻断EOS相关信号通路有望可用于治疗AD。

5 炎症性树突状细胞（DC）

炎症进展过程中，表皮增厚，神经纤维增生，趋化因子表达增多，出现以Th2细胞和表皮炎症性树突状细胞（DC）为主的炎细胞浸润等特征。针对炎症性DC，尤其是高表达FceR I的炎症性DC的治疗是一个突破口。

6 Toll样受体（TLRs）

Toll样受体是模式识别受体（PRR），通过识别和结合特异配体，激活信号通路，调节免疫反应，在AD患者中，研究较多的是TLR-2和TLR-4，两者在AD急性发作时过度表达，而在慢性期，TLR-1高表达，TLR-2低表达，后者导致上皮紧密连接（TJ）的破坏，引起皮肤愈合延迟及不完全修复，TLR-2和TLR-4信号缺失可能诱导Th2免疫应答，影响AD病情的发展。体外培养的AD患者HPKs表面TLR2/TLR6异质二聚体，诱导HPKs分泌TLSP，引发Th2免疫反应。有实验［21］表明，TLR-3配体与背根神经节（DRGs）神经元表达的TLR-3分子识别结合，诱导神经元产生内向电流和动作电位，引发小鼠搔抓行为。因此，阻断某种TLR信号通路或者给予某种TLR配体的刺激为治疗AD提供新思路。

7 其他

有研究［22］认为，组胺H4受体参与AD的T细胞免疫调节、瘙痒反应及表皮增殖，因此，使用H4受体的特应性拮抗剂对AD的症状和预后改善具有可能性。有研究［23］表明，机体针对自身抗原的免疫反应可能是其顽固迁延的原因，自身抗原既可以通过与环境过敏原特异性IgE的交叉反应致病，也可通过直接激活T细胞发生自身免疫反应而致病。黎志刚等［24］研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）中的PPAR-γ、NF-KB在AD患者外周血中的表达水平均升高，其表达上调可能与AD 发病有关。俞颖哲等［25］指出，固有淋巴样细胞（ILC）具有免疫功能，ILC2能在表皮黏膜引发类似2型细胞因子反应，皮损区域出现ILC2的独特聚集现象以及相关细胞因子的变化，考虑与AD发病有关，但具体分子机制、通路尚不明确。

综上所述，AD的免疫学发病机制在其发生、发展及预后中发挥重要作用，可以为同道更深入地认识AD以及为AD的治疗提供更多更有效的治疗方案有所帮助，除了避免接触过敏原，保护皮肤屏障功能，消炎抗感染等对症治疗外，针对免疫机制的对应处理为AD的治疗提供了新的思路。

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