AngII及Ang（1-7）在心梗后心肌重塑中作用研究进展

陆启璇，徐倩倩

（山西医科大学，山西 太原 030001）

据《中国心血管病报2017》，我国心血管病现患人数约2.9亿，死亡比例占居民疾病死亡构成百分之四十以上。与此同时，从2005年开始，心肌梗死患者死亡率也逐年增加。尽管急性心梗的治疗越来越完善，但是由于心梗后心室重塑导致心功能严重受损使得患者预后不良成为现在急需解决的问题。RAS系统是心血管生理学和体内稳态的基本组成成分，其失调促使心血管疾病的发生。血管紧张素转化酶（ACE），血管紧张素II（AngII），和血管紧张素II1型受体（AT1），也就是ACE-AngII-AT1轴被认为是经典的RAS系统。有研究表明，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的激活与调控在心梗后心室重塑中起重要作用。经典的AngII-ACE-AT1轴参与心肌梗死与病理性心室重塑的病理过程，Ang II是ACE-Ang II-AT1R使心肌纤维化进程加快、心功能受损的主要作用因子。而最近几年发现的Ang（1-7）作为ACE的同工酶ACE2催化产物则可以通过ACE2-Ang（1-7）-Mas轴抑制心室重塑、改善心功能对ACE-Ang II-AT1R轴产生重要的拮抗作用。本文将对心梗后心室重塑的机制、AngII与Ang（1-7）的作用及相互关系及他们在心室重塑中的作用做一综述。

1 AngII的生物学作用

AngII是一段具有生理活性的八肽，它是由十四肽的血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）中的2个异亮氨酸（Isoleucine，I）间的肽链，在肾素作用下断裂先生成血管紧张素I（angiotensinⅠ，AngI），然后在ACE等酶的作用下AngI中的苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）和组氨酸（Histidine，His）之间的肽链断开构成的。AngII在心血管系统中的生理作用主要在以下几方面：（1）AngII可直接作用在动静脉血管内皮上的AT1R。既促进全身微动脉收缩，升高血压，增加心脏后负荷；也可通过促进静脉收缩，而增加回心血量，从而使心室前负荷增加。（2）AngII还可作用于交感纤维神经末梢上的突触前AngII受体，从而使去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）释放，同时通过阻止交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取释放增多，间接使得血管收缩，血压升高。（3）AngII还可以通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增大，血压升高。AngII能够作用于中枢神经内的一些神经元，使中枢对血管压力感受性的敏感度降低，使交感缩血管中枢兴奋加强；并促进垂体释放血管升压素；增强肾上腺皮质激素释放激素对机体作用，使血管收缩，血压升高，同时使心率加快。（4）RAS被激活后，AngII分泌会增加，能够刺激成纤维细胞分泌大量胶原蛋白，使得胶原纤维合成增多。同时也可导致心肌细胞肥大。（5）AngII增多可以促进转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的生成，TGF-β1促进成纤维细胞的生长，同时还能促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）比如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解。

2 Ang（1-7）的生物学作用

Ang（1-7）是一段具生理活性的七肽，目前认为存在三条可以生成内源性Ang（1-7）的途径：（1）由ACE2降解AngII生成，这也是根据关于心血管系统的研究所普遍认为的主要生成途径；（2）由中性肽链内切酶或脯氨酰肽链内切酶直接水解AngII生成；（3）由ACE先将AngII转化为Ang（1-9）再被ACE或中性肽链内切酶裂解生成。在基因水平上，ACE基因的表达十分广泛，而ACE2基因的表达则局限在心脏、肾脏和睾丸。心脏不仅是RAS系统组成成分作用的靶器官，也是合成RAS系统组成成分的场所，并且这种旁分泌和自分泌的方式在心梗后心室重塑的病理生理改变中起更为重要的作用。Ang（1-7）在心血管系统中的作用主要在以下几方面：（1）Ang-（1-7）可以调节心脏间质胶原代谢和心肌纤维化，减少心梗后心室重塑，有助于改善心室的舒张功能。Ang-（1-7）可通过升高细胞内转录因子激活蛋白-1（activatorprotein-1，AP-1）水平上调一种主要降解细胞外基质的蛋白水解酶，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）基因的表达。Ang（1-7）还可通过Ang-（1-7）-cGMP-PKG细胞内信号转导途径下调基质金属蛋白酶抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）基因的表达。TIMP-1是MMP-1的抑制剂，激活它促进心肌纤维化发生。Ang（1-7）还通过拮抗醛固酮来发挥负性调节作用。在使用ACEi治疗心力衰竭的过程当中，血浆中Ang（1-7）水平升高。（2）Ang-（1-7）作为Ang II的内源性拮抗因子可能通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Src-homology Domain 2 Containing Protein Tyrosine Phosphatase，SHP-1）抑制血管平滑肌细胞的增生和心肌细胞的肥大。（3）Ang（1-7）与其MAS受体结合后可以激活一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS），调节交感神经紧张性，改善心肌缺血，并对抗AngII产生的缩血管的作用，使血压降低。

3 心肌重塑的病理生理改变及Ang II与Ang（1-7）在心梗后心室重塑中的作用

心肌重塑是指心肌梗死发生后后，心室的大小，厚度和形状在梗死与非梗死节段上发生了明显的改变。心肌重塑影响着心梗后心脏的功能及其预后。心肌重塑不仅存在心肌细胞的改变如凋亡、坏死、肥大、延长和心肌肥厚，还表现为心肌基质胶原纤维的合成和降解之间的动态平衡的破坏以及心肌基质胶原网的消失，这些改变严重影响了心脏的收舒功能。心肌重构是基于表型的改变，主要由病理刺激引起的胚胎基因的重表达，后者导致心肌细胞肥大来代偿。然而，肥大的心肌细胞无法发挥正常的“泵”功能；同时在重构的心肌组织中血管相对缺乏，更降低了对尚存活着的心肌细胞的氧供应及养分的输送，更加促进了病后心肌细胞的坏死和调亡，胶原代替了坏死凋亡的心肌细胞从而避免了心肌之间出现间隙，这导了致纤维化从而加重重构。由于心肌细胞肥大而细胞中线粒体的密度相对降低，造成了细胞生成能量的相对不足，进一步导致心肌的功能障碍。发生这种变化的另一个结果是胶原蛋白基因的表达使得胶原蛋白沉积，引起弥漫性间质纤维化，导致心肌顺应性减弱，降低心肌的舒张功能；血管周围局灶性纤维化和修复性纤维化，冠状动脉的顺应性取决于血管周围的纤维化作用，冠脉储备降低，心肌缺血会异常的加重，从而又促进心肌细胞的坏死和凋亡，加速心室重塑的进程。心梗后心室重塑的过程中，RAS系统的激活所产生的生理作用贯穿始终。

心肌梗死后，血流动力学的变化强烈刺激了RAS系统，明显激活了血浆中AngII。Ang II被认为是RAS的核心成分，通过与其特异的AT1受体结合，发挥多种生物学效应，一方面通过促进心肌细胞的肥大和增加成纤维细胞的机制合成和分泌起直接诱导心室重塑的作用；另一方面，AngII可以激活交感神经系统促进了NE与醛固酮的释放，恶化心脏收缩舒张功能间接参与心室重塑过程。此外，RAS激活后也使得MMPs/TIMPs的水平升高，正常的胶原蛋白被缺乏连接结构的纤维间质取代，心肌重塑加重。而ACEII-Ang（1-7）-MAS则是ACE-AngII-AT1R的反向调节轴，Ang（1-7）作为AngII的内源性拮抗成分，一方面，Ang（1-7）在ACE作用下降解为无活性Ang（1-5），因此它可与Ang I竞争ACE，减少Ang I向AngⅡ的转化而减弱AngⅡ的作用；另一方面，可以通过抑制SPH-1来拮抗AngII的多种生理作用，抑制心肌纤维化和心肌重塑。有报道称，心肌梗死后2周心脏表达ACE2增多，后者通过ACE2-Ang（1-7）-MAS上调Ang（1-7）表达，抑制胶原合成、沉积，促使纤维化信号分子TGF-β减少，使得心脏间质性纤维化含量减少，炎症细胞因子表达减少，心肌细胞氧化损伤减少，MMP-2、MMP-9增加，减轻左心室重构改善心脏收缩功能，限制左心室扩张。ACE-Ang（1-7）-Mas可促进NOS的释放，减轻肾上腺素引起的心肌细胞肥大、左心室胶原与纤连蛋白沉积，还能够缩小梗死范围并改善心肌梗死后的心脏功能。

4 小结与展望

肾素血管紧张素系统具有广泛的生物学作用，在体内多个系统中发挥着重要的作用。AngII及Ang（1-7）作为ACE-AngII-AT1轴和ACE2-Ang（1-7）-Mas轴主要成员，在心梗后的心室重塑中发挥着截然相反的作用，作为心血管疾病治疗的相关靶点已展现出越来越大的潜力，展现出了广泛的前景。相信随着研究的不断深入，必定能为心梗患者的治疗提出新的思路，为心肌梗死的治疗带来福音。

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