非致残性脑血管疾病研究进展

朱弘璐，宋彦丽，王天罡，李朝，林杰，武一平

目前，脑血管病已成为我国居民死亡和成人致残的首位病因。我国脑血管疾病负担重，防控形势严峻。调查数据表明我国每年有240万新发卒中，110万卒中相关死亡，此外还有1110万卒中幸存与后遗症患者。非致残性脑血管疾病（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是卒中最常见的类型，以往认为这类疾病属于“良性病变”，常常被公众及医生所忽视，但近几年研究表明NICE有近1/5会因为复发性缺血性事件而导致终身残疾。NICE基于“最常见、最易忽视、最易复发”的特点，已成为每个神经内科医生所面临的最严峻考验。

1 NICE概念

1.1 NICE的类型 大多数专家普遍认为NICE包括3个类型：短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack，TIA）、轻型卒中、迅速改善卒中，以前两者为主要组成部分。早期从临床症状鉴别轻型卒中与TIA十分困难，现在更多专家常视两者为缺血性脑损伤动态演变过程的不同阶段。

1.2 NICE的定义

1.2.1 TIA的定义 2009年美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）在Stroke发布了TIA的新定义：“脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍”以影像学结果为依据，取消时间的限制[1]。

1.2.2 轻型卒中的定义 轻型卒中一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，但至今仍没有一致的定义。Urs Fischer等[2]在一项回顾性研究中探索轻型卒中的理想定义，最终认为以下两种定义能比较良好地反映轻型卒中的短、中期转归：①基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分每亚项得分都为0～1，但意识评分必须为0；②基线NIHSS评分≤3。其中“②基线NIHSS评分≤3”相对简洁，更适于用于临床快速评估。但基线NIHSS评分≤3的患者，可以是评分中一个亚项存在严重神经功能缺损，也可以是多个亚项存在轻度神经功能缺损，这两种情况下的病情严重程度可以存在较大的差异，而将①和②结合起来可以相对较好地回避这一局限性。很多专家认为，NHISS评分在评估轻型卒中时自身存在一定的局限性，对轻型卒中患者的病情评估不足，而且对患者急性期治疗（特别是溶栓治疗）指导意义欠佳。除了用临床因素定义轻型卒中，不少专家也提出用影像因素来定义。José G Merino等[3]在研究急性脑梗死影像表现后提出波士顿卒中影像评估模型（Boston Acute Stroke Imaging Scale，BASIS）并定义了重型卒中和轻型卒中：如果在计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）上有颅内外大血管闭塞表现，则为重型卒中；若无大血管闭塞，但非增强计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）上有显著梗死灶，也归为重型卒中；其余都为轻型卒中。此评估模型相对于NHISS评分而言不仅适用于前循环，同样也适用于后循环，而且还能反映颅内血管及灌注情况。

以影像模型定义虽然可以较全面评估病情，为临床医生在治疗方案决策中提供更多信息，但其可操作性差，因为很多基层医院不具备快速完善影像学检查的条件，且完成影像学评估耗时长，花费高。相对来说NIHSS评分可以简便、快速评估患者，且不需要过高的医疗设备要求，在临床上更值得推广，至于其在患者早期治疗方案方面的欠缺，可以用进一步的NICE风险评估来弥补。

2 NICE的流行病学

2.1 NICE的发病情况 在我国NICE比例逐年攀升，在通过9.8万全国代表性抽样人群和4.7万脑血管病队列研究中发现[4]，中国NICE非常常见，患病人群近2400万，远超于致残性脑血管疾病，占脑血管病总数的半数以上。中国国家卒中登记Ⅱ（China National Stroke Registry Ⅱ，CNSRⅡ）数据显示，轻型卒中占缺血性卒中的46.4%。另一项关于中国成人TIA流行病学研究数据显示[5]：我国人口标化TIA患病率高达2.4%，并且其中高达78%为高危不稳定状态，易复发或进展为致残性脑血管病，但这部分患者的知晓率仅3.1%，诊断率仅16.0%，规范治疗率仅4.1%，处于被严重忽视的状态。

2.2 NICE的不良预后 Joan Valls等[6]对15项研究中的14 889例TIA患者进行荟萃分析发现，2 d卒中风险为0～1.46%，7 d为0～2.55%，30 d为1.91%～2.85%，90 d为0.62%～4.76%。我国学者对CNSR登记在内的4669例轻型卒中患者短期预后分析发现，在我国，轻型卒中患者短期预后不良的风险极高，90 d卒中复发率达9.8%，卒中致残率达14.5%，死亡率达3.6%[7]。Pierre Amarenco等[8]对21个国家61个地区的4789例TIA或轻型卒中患者进行随访显示，NICE的第2、7、30、90和365 d的卒中复发率分别为1.5%、2.1%、2.8%、3.7%和5.1%。June Ferrari等[9]报道在奥地利卒中单元注册的8291例NICE患者中，高达4.5%的患者即使及时接受正规治疗仍早期临床恶化。Marie Almkvist Muren等[10]对距起病已有5年的轻型卒中患者进行6 min步行试验，这些患者步行的距离仅为正常人的63%。也有很多研究显示NICE患者认知功能呈慢性病程减退，且不显著恢复[11-13]。Narges Radman等[14]对99例轻型卒中患者进行1年的随访显示，卒中后疲劳发生率竟高达34%。Mario Altieri等[15]对轻型卒中患者进行了为期30个月的随访，发现41%的患者会出现卒中后抑郁。Manon Fens等[13]研究也证实NICE患者易发生情感、心理等功能损害。因此，NICE不仅具有高危、不稳定且易复发或进展的风险，还在运动、认知、心理等多方面严重影响患者生活质量。

3 NICE的风险评估

3.1 临床预测因素 目前，以临床因素为基础的预测模型很多，如卒中预后评估工具（Stroke Prognosis Instrument，SPI）、Essen卒中风险评分（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、Hankey风险评分、LiLAC风险评分、ABCD评分系统等，其中最受认可和应用最广泛的是ABCD评分系统。Peter M Rothwell等[16]在2005年提出ABCD风险评估量表，使临床医生能快速对TIA患者进行早期风险评估。随后的研究发现，糖尿病与TIA患者早期的复发风险明显相关，S Claiborne Johnston等[17]在ABCD评分量表的基础上增加糖尿病因素，即目前ABCD评分系统中使用最广泛的ABCD2评分量表。S.Claiborne Tsivgoulis等[18]的研究验证了ABCD2评分的预测价值，ABCD2评分＞3分的TIA患者卒中发生率是ABCD2评分≤3分的7倍。Rose Galvin等[19]对多家医疗中心的62 823例TIA患者进行荟萃分析表明，用ABCD2评分对患者进行危险分层，准确地预测了626例发生复发卒中患者中的426例。在一项针对中国人群的研究中，对490例TIA或轻型卒中患者平均随访40.5个月，经过多变量Cox回归分析表明，ABCD2评分＞4为复发卒中的独立危险因素[20]。Teresa Chu等[21]的研究也在中国人群中验证了ABCD2评分的预测价值。目前，关于ABCD2评分对NICE长期风险的评估能力仍存争议，有待进一步研究[8，20，22-23]。Áine Merwick等[24]之后又提出ABCD3评分：在ABCD2评分的基础上，若患者7 d内存在TIA发作史则加2分。随后，Takuya Kiyohara等[25]证实ABCD3和ABCD3-Ⅰ对NICE后短期及长期卒中复发预测均优于ABCD2，值得在临床上进一步推广。ABCD评分系统具有使用方便、判断迅速、准确性高、对接诊医师无神经专科知识要求等优点，是目前应用最广泛的评分。对高风险患者，应尽快采取一系列预防性措施；而对低风险的患者，并不能完全排除其发生卒中的可能，仍需提高警惕。除了ABCD评分系统外，上述其他评分系统也均能对NICE的复发性卒中或综合预后等风险进行分层[26]。

3.2 影像预测因素 Matthew F Giles等[27]研究表明，CT或DWI上存在脑梗死病灶是预测TIA后卒中风险的独立因素。Ana Cristina Lindsay等[28]提出颈动脉斑块也可以帮助NICE的危险分层和治疗选择。Shelagh B Coutts等[29]研究CT/CTA和MRA对NICE的预测价值的结果显示，CT/CTA和MRA可以预测NICE的复发和预后。Macr Horton等[30]研究显示，NICE患者合并CTA或MRI上提示颅内闭塞或狭窄≥50%和颅外颈动脉闭塞或狭窄≥50%的卒中复发风险较高。Zhang Changqing等[31]在中国人群中也证实了严重狭窄或大脑血管闭塞和多发性急性脑梗死为1年内复发性缺血性事件的独立危险因素。同样在氯吡格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event，CHANCE）的亚组分析研究结果显示，NICE合并颅内动脉狭窄的患者卒中复发率高达12.5%，明显高于无颅内动脉狭窄的患者[32]。随着越来越多的研究证实影像学因素能够较好对NICE进行风险评估，不少学者也提出在以临床因素为基础的ABCD评分系统上增加影像学因素可以提高预测价值，并且已证实其预测价值[25，27，33]。

3.3 生物标志物预测因素 近年来，不少专家提出血液中某些分子标志物可以用于NICE风险评估。Jiejie Li等[34]在关于糖化白蛋白的研究中发现，糖化白蛋白可能是一种潜在的生物标志物，可用于预测NICE患者抗血小板治疗在预防卒中复发的效果。在一项对3044例NICE患者基线sCD40L水平和高敏C反应蛋白的研究结果显示，sCD40L和高敏C反应蛋白水平升高的患者复发性卒中风险也增加，且sCD40L水平升高可独立预测轻度卒中和TIA患者的复发性卒中[35]。NICE急性期内的高脂蛋白相关磷脂酶A2水平也与早期卒中复发风险增加有关[36]。但目前对生物标志物预测因素研究甚少，仍需大量临床试验进一步证实。

4 NICE的治疗

4.1 抗血小板治疗 快速评估卒中和TIA以预防早期复发研究（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）以NICE人群为研究对象探索了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗的有效期和安全性，但由于入组患者的招募等问题提前终止，该实验数据和结果并没有为NICE早期双联抗血小板治疗的有效性和安全性提供有力证据[37]。随后Chamila Geeganage等[38]对12个随机实验的3766例急性缺血性卒中或TIA患者进行回顾性荟萃分析发现，接受双联抗血小板治疗的患者卒中复发风险为3.3%，而单抗血小板治疗的患者为5.0%。双联抗血小板治疗显著降低了卒中复发风险，但该结论需要进一步的前瞻性试验证实。CHANCE研究将发病在24 h内的5170例非心源性NICE患者随机分为两组[39]：①联合应用氯吡格雷（首次300 mg负荷量，继以75 mg/d）与阿司匹林（75 mg/d）治疗21 d，之后单独应用氯吡格雷（75 mg/d）至90 d；②阿司匹林（75 mg/d）治疗90 d，随访90 d比较两组的治疗有效性和安全性，结果显示在双抗组中，有8.2%的患者发生卒中，相比之下，单抗组中有11.7%的患者；两组出血性卒中的发生率均为0.3%。CHANCE试验为NICE患者早期接受阿司匹林和氯吡格雷的联合抗血小板治疗可显著降低90 d内卒中复发风险，且不会增加出血的风险提供了强有力的证据。随后，大量的系统荟萃分析也证实CHANCE试验的结论[39-43]。对CHANCE试验的入组患者进行1年的预后分析认为，阿司匹林-氯吡格雷联合抗血小板治疗获益可持续1年[43]。Zhang Qinghua等[44-45]荟萃分析显示，在NICE的二级预防中，短期阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗相对于单抗疗可以降低卒中复发风险，且不增加出风险。抗血小板治疗无论在NICE早期治疗还是二级预防都有着举足轻重的作用和地位，及时有效地对患者进行病情评估、风险分级，合理选择适合患者的抗血小板治疗方案，对患者短期和长期预后都有着重要作用。

4.2 溶栓治疗 血管再通治疗的多数研究把NIHSS评分＜5作为排除标准[46-47]，但越来越多研究表明症状轻微的患者也能受益于溶栓治疗。国际卒中试验-3（Third International Stroke Trial，IST-3）回顾性分析显示，选取发病3 h内、基线NIHSS评分≤5分的106例患者分为标准溶栓组（55例）和安慰剂组（51例），溶栓组存活和生活自理的比例为84%，显著高于安慰剂组的65%；溶栓组结局良好率为60%，安慰剂组为51%[48]。Jose G Romano等[49]通过对美国跟着指南走（Get With The Guideline，GWTG）登记的数据库分析显示，5910例接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分）症状性颅内出血发生率只为1.8%，威胁生命或严重的系统性出血的发生率仅为0.2%，死亡率为1.3%。一项挪威单中心研究也肯定了溶栓治疗对NICE患者的疗效，并证实了该治疗的低风险[50]。NICE症状的“轻”并不是指“危害轻、风险小”，相反其中很大一部分患者存在复发卒中和预后不良的高风险，而早期溶栓治疗可降低这部分患者的复发和预后不良风险。目前针对NICE人群进行溶栓治疗的研究并不多，特别是缺乏大规模的随机对照试验，仍需进一步研究。

5 小结

在NICE概念提出之前，TIA和轻型卒中一直被认为是症状轻、风险小、预后良好的可逆性疾病。所以，在相当长的一段时间内被医生和患者忽视，很大一部分患者没有接受规范的治疗，甚至不治疗，导致患者生活自理能力及生活质量大大降低。NICE患者数量多、风险大、预后差，给个人、家庭和社会带来巨大负担。对NICE应该尽早诊断与处理，通过急性期积极有效的干预，减少早期进展、卒中复发及改善预后。同时，进行全面风险评估，结合患者病情、个人、家庭等特点，制定行之有效的二级预防方案，降低卒中复发及致残率，提高患者生活质量。这都要求每个神经内科医生对NICE患者做到早诊断、早重视、早评估、早干预。

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