血流导向装置在颅内动脉瘤治疗中应用的血流动力学研究进展

陈俊凡，杨新健，刘健

血流导向装置（flow diverter，FD）是一种新型的介入治疗颅内复杂动脉瘤的装置，如Pipeline栓塞装置（Pipeline embolization device，PED）（ev3-Covidien，Irvine，CA，USA）、Silk FD（Balt Extrusion，Montmorency，France）等，而Tubridge FD（微创神通，上海）由国内自主研制，目前也开始在临床应用[1]。FD是基于一种新的理念，将流入动脉瘤的血流导向载瘤动脉远端，并促使瘤内血液逐渐形成血栓，FD的应用将颅内动脉瘤介入治疗由动脉瘤内栓塞治疗时期推进到载瘤动脉重建时期。FD的出现为梭形、大型或巨大颅内动脉瘤等复杂动脉瘤治疗提供了一种新的方法[2-3]，由于其在治疗颅内动脉瘤方面表现出的优异疗效和安全性，临床应用越来越广泛[4-6]。在国外FD临床研究中，长期随访动脉瘤的完全栓塞率可达76%～96%[7-13]，国内Tubrige FD的前瞻性研究中，动脉瘤治疗后6个月随访完全栓塞率也达到了75.34%[14]。另外，在应用Pipeline治疗动脉瘤的观察性登记研究（Aneurysm Study of Pipeline in an Observational Registry，ASPIRe）中发现，PED治疗的未破裂动脉瘤患者中与治疗相关的神经功能并发症和死亡的总发生率为6.8%[6]，而在国际性PED回顾性研究（international retrospective study of the pipeline embolization device，intrePED）中这一数值为8.4%[5]。最近报道的一项对无法用弹簧圈或治疗失败的动脉瘤应用Pipeline治疗（Pipeline for uncoilable or failed aneurysms，PUFS）的研究中，大型、巨大型复杂动脉瘤应用PED治疗，未观察到与治疗相关的神经系统并发症发生[4]。

尽管FD取得了良好的临床效果，但是仍然存在一部分动脉瘤在接受FD治疗后闭塞不完全或长期不愈合，因此探究颅内动脉瘤经FD治疗后的预后影响因素成为临床上的热点话题。FD的设计理念是通过改变血流状态而治愈动脉瘤，而血流动力学研究为探索FD如何影响血流状态、进而影响动脉瘤的转归提供了重要契机。本文主要从血流动力学的角度出发，对FD相关国内外研究进展进行综述。

1 血流导向装置对血流的影响

有学者对颅内动脉瘤应用FD治疗时动脉瘤血流动力学变化进行了研究，发现FD置入后的瘤内平均壁面切应力（wall shear stress，WSS）显著下降（减少40.7%），瘤内血液流入量显著减少（减少52.2%），血液在瘤内滞留时间显著增加（增加了224.1%），而瘤内压力无明显变化[15]。FD的血流导向作用受动脉瘤和载瘤动脉的形态以及二者的相对位置影响，动脉瘤距离载瘤动脉弯曲处越远，经FD治疗后血管弯曲的内侧动脉瘤、没有近端狭窄的动脉瘤和较大的动脉瘤血流减少得越多，即FD对载瘤动脉内血流重新分布的作用也更大[16]。这些研究促使临床医师对动脉瘤FD治疗后瘤内血流的改变有了更进一步的认识，在对FD个体化应用中血流是如何变化的也有了更清晰的思路。

FD是由金属丝编织设计的一种支架，完全打开后支架表面金属覆盖率大大增加，在临床治疗中可进行多重释放、密集推送等多种技术操作，这些操作对血流状态会产生什么样的影响呢？Wang Chao等[17]的研究发现两个重叠FD的置入比单一FD置入可以使瘤内WSS进一步减少21.29%，瘤内流速进一步减少16.39%。FD重叠释放可以增加金属覆盖率，进而可以增强血流导向作用并促进瘤内血栓形成。同样，密集推送释放FD使其在瘤颈处的金属覆盖率局部增高也可造成动脉瘤处动力学进一步改变。有研究发现当FD于瘤颈处的金属覆盖率分别达到50%和36%时，应用在囊状动脉瘤其瘤内血流流入量分别减少62%和50%，用在梭形动脉瘤分别减少57%和36%[18]。

密集推送和重叠释放FD这两种技术方式对血流的影响是否一样？有研究发现在囊状动脉瘤中单独密集推送释放FD的血流导向作用小于两个重叠FD释放方式；在梭形动脉瘤中密集推送释放单独FD的血流导向作用大于两个重叠FD释放方式；局部密集推送释放FD使瘤颈中心支架覆盖区域＞瘤颈面积1/2时能达到比重叠释放更好的血流改变效果，尤其在梭形动脉瘤中效果更显著[19]。

综上所述，FD在正常释放以及密集推送和重叠释放等条件下对动脉瘤以及载瘤动脉周围血流状况的改变作用都是非常明显的，而这两种技术手段在个体化应用时孰优孰劣还需个体化分析。FD优异的血流导向作用是其临床应用中获得良好临床效果的基础，而血流动力学的改变对动脉瘤栓塞后的预后影响是当前备受关注的另一个热点话题。

2 血流动力学因素对预后的影响

2.1 血流导向装置影响动脉瘤愈合的血流动力学分析 一项应用FD治疗动脉瘤的血流动力学研究表明，FD置入可以使平均动脉瘤内流速、最大瘤内流入率和平均WSS降低，这些指标的降低预示着动脉瘤的闭塞；而研究中未闭塞的1例动脉瘤的瘤内平均流速和平均WSS均降低了60%以上，且此例动脉瘤预后不佳，血流动力学分析显示此例FD没有改变血流中原本存在的入射血流和涡流数量；而另外一例和此例动脉瘤形态位置类似的动脉瘤使用FD治疗后，由于FD改变了瘤颈处的入射血流，达到了满意的效果，其中动脉瘤内流速减少了19%，WSS减少了44%。瘤内血流量、瘤内血流速和WSS减少到一定程度会促进动脉瘤内血栓形成，但是血流形式的改变也至关重要[20]。在另一项研究中，FD治疗后动脉瘤瘤颈处的血流流速和WSS都是下降的，但瘤颈处的血流速度不均匀分布，并且这些入射血流与动脉瘤不良预后相关[21]。这两项研究表明了动脉瘤内和瘤颈处的血流流速和WSS下降程度与动脉瘤良好预后明显相关，瘤颈处存在不稳定入射血流与动脉瘤不良预后相关，即FD对血流改变的形式也是影响动脉瘤闭塞的一个重要因素。

一项比较同一动脉瘤内栓塞部位和未栓塞部位的血流动力学研究发现，有残留的动脉瘤瘤颈宽度更大（P=0.0015），在动脉瘤未闭塞部位的流速、涡流数和WSS大约是闭塞区域的2.8倍（P＜0.0001）[22]。快栓塞组动脉瘤在治疗后的平均血液流入率、动能和流速相对于慢栓塞组均更小（P＜0.05）[23]。快栓塞组动脉瘤在PED置入后入射血流的平均流速、流入率和平均剪切速率（血流速度相对于血管半径的变化速率）相比慢栓塞组动脉瘤均更低（P＜0.05）[24]。综上所述，血流的流速对动脉瘤栓塞效果和动脉瘤栓塞的快慢有重要影响，是影响动脉瘤预后一个非常重要的指标。

FD可对流入动脉瘤的血液流入量产生影响。FD在瘤口处所提供的阻力（对进入动脉瘤血流的抵抗力）大于载瘤动脉内血流的驱动力（血流进入动脉瘤的动能，主要与流速相关）有利于动脉瘤栓塞；应用FD后入射血流的角度更大（入射血流和动脉瘤顶的角度）也有利于动脉瘤愈合，这与血流进入动脉瘤后流速的下降有关[25]。这两个原因或许可以解释动脉瘤瘤颈处存在不稳定血流是不良预后的危险因素之一[21-22]。一项探讨了4例复杂动脉瘤的血流动力学研究发现，FD治疗后完全闭塞的动脉瘤瘤内平均流速、流入率和WSS均降低较大；另外，引流动脉的存在会导致动脉瘤长期不完全闭塞，即使血流动力学指标已经明显下降（瘤内血流流速、流入率和WSS分别降低了77.7%、53.0%和84.4%）[26]。一项大宗病例的回顾性研究（157个动脉瘤，其中26个累计分支）发现，完全栓塞的动脉瘤和不累及分支血管有关，6个月随访时不累及分支组和累及分支组动脉瘤栓塞率为84%vs40%（P＜0.001）；1年随访时不累及分支组和累及分支组动脉瘤栓塞率为93.10%vs60%（P＜0.001）[27]。以上研究提示临床在预测FD治疗后动脉瘤转归时，不仅要关注进入瘤内血液入射程度和入射角度的改变，还要考虑载瘤动脉重建的程度以及动脉瘤是否累及分支。

2.2 术后出血事件的分析以及血流导向装置结合弹簧圈的动力学探讨 FD结合疏松填塞弹簧圈是近来治疗动脉瘤的主要方式，这种方式通过改变动脉瘤血流形式来治疗动脉瘤并降低动脉瘤破裂风险，有助于促进瘤内血栓形成，并为初始阶段的瘤内无血栓状态提供即时保护，对于破裂风险较高以及解剖结构复杂的动脉瘤不失为一种安全有效的治疗方式[28]。

至于FD置入后动脉瘤发生破裂以及术后脑实质内出血的原因，目前尚未完全明确，有研究认为FD置入后瘤内压力迟发性增高可能是导致大动脉瘤术后破裂的血流动力学机制[29]；也有研究认为动脉瘤内血栓是导致动脉瘤破裂的原因，因为瘤内血栓含有各种蛋白酶，这些酶具有高蛋白水解活性，可参与动脉壁降解并导致动脉瘤破裂出血[30-32]。

除了动脉瘤破裂引起的出血，FD置入后迟发性同侧脑实质出血（delayed ipsilateral intraparenchymal hemorrhage，DIPH）也成为临床关注的热点话题。有研究认为DIPH的发生可能与双联抗血小板药物的使用、血管内压力变化以及患者的血压有关[33]。也有研究认为DIPH的发生与FD使用后血压波形的传递产生变化有关系，这种波形变化会增加动脉瘤处和动脉瘤远端血管的压力，最终造成远端的脑实质出血[34]。有血流动力学相关研究指出DIPH患者出血侧的血流速度和WSS高于对侧[35]，且FD置入后，同侧大脑中动脉处的压力与体循环平均血压的比值高于对侧（0.94vs0.89，P=0.03）[36]。另一研究也发现相对于未出血侧，DIPH患者同侧大脑中动脉平均血流速度在FD置入后增加更显著（39.5%vs5.5%）[37]。这些血流速度的变化表明在脑动脉瘤经FD治疗后发生DIPH的患者，其远端脑血流动力学改变是DIPH发生的危险因素。

既然FD结合弹簧圈的方法对于治疗高危破裂风险动脉瘤是一种更优的选择，那么FD结合弹簧圈的治疗方式对血流动力学指标和动脉瘤结局产生多大影响呢？Jing Linkai等[38]探讨Tubridge FD结合弹簧圈治疗动脉瘤对血流状态的影响结果发现，单独FD置入可以使所有动脉瘤瘤内平均流速和WSS降至置入前的37%和45%，低切应力面积（low stress area，LSA）升至置入前的458%；而FD结合弹簧圈可以更进一步降低瘤内平均流速和WSS（54%和66%），更进一步升高LSA（1001%）。国外一项研究更精确分析了FD和弹簧圈各自在血流改变中的作用，结果发现在对流入率的改变方面，单独FD的作用要高于单纯弹簧圈栓塞；而在减小瘤内平均流速方面，单独FD的作用逊于单纯弹簧圈栓塞，这表明FD主要起血流导向作用从而减少动脉瘤内入射血流量，而弹簧圈栓塞主要作用是降低瘤内血液流速，从而促进瘤内血液淤滞形成血栓[39]。因此，FD结合弹簧圈治疗动脉瘤，比单纯FD治疗对血流的影响更大，能进一步减少瘤内入射血流，加速动脉瘤闭塞，并对动脉瘤形成初步保护，尤其对破裂风险较高和结构复杂的动脉瘤，不失为一种更积极的治疗方式。

目前的研究从多方面探讨了FD应用对血流的影响，分析影响动脉瘤预后的血流动力学因素，也探讨了动力学因素与FD术后并发症的关系，这对于临床中更合理应用FD有很大帮助。进入瘤内的血流流速、流入量和WSS是当前研究中应用较多、比较公认的血流动力学指标，而其他血流动力学指标尚需进一步研究探讨。

3 总结与展望

众多研究已经表明了血流动力学因素是影响FD置入后颅内动脉瘤转归的重要因素。FD治疗后进入动脉瘤的入射血流流速、流入量和WSS的降低与动脉瘤愈合密切相关；而FD结合弹簧圈栓塞治疗可进一步降低动脉瘤入射血流流速，加速动脉瘤愈合，并为动脉瘤提供初步保护。未来关于FD影响血流动力学的研究将会更加完善，而对于影响动脉瘤预后的风险因素分析将有助于临床医师选择更合理的动脉瘤治疗方案，利于取得更佳的动脉瘤治疗效果，提高患者临床预后。