青藤碱电致孔透皮给药治疗老年膝骨性关节炎急性发作疗效及对滑膜液中炎性因子的影响

成国华，蔡华安，王星娜，欧阳文湘，吴佳玲，胡小明，袁雯静，藤 健

(1. 湖南省长沙市第四医院，湖南 长沙 410006；2. 湖南省人民医院，湖南 长沙 410000；3. 湖南正清制药集团股份有限公司，湖南 怀化 418000)

青藤碱电致孔透皮给药治疗老年膝骨性关节炎急性发作疗效及对滑膜液中炎性因子的影响

成国华1，蔡华安2，王星娜1，欧阳文湘1，吴佳玲1，胡小明1，袁雯静1，藤 健3

(1. 湖南省长沙市第四医院，湖南 长沙 410006；2. 湖南省人民医院，湖南 长沙 410000；3. 湖南正清制药集团股份有限公司，湖南 怀化 418000)

目的观察青藤碱电致孔透皮给药治疗老年膝骨性关节炎急性发作的疗效及对膝关节滑膜液中炎性因子的影响。方法将70例老年膝骨性关节炎急性发作患者随机分为2组，对照组35例给予布洛芬缓释胶囊联合盐酸氨基葡萄糖片口服，观察组35例在对照组治疗基础上给予LHJ-X1型原道电致孔电子脉冲治疗仪配合青藤碱注射液透皮给药治疗，2组均以10 d为1个疗程，治疗2个疗程。观察2组治疗前后关节VAS疼痛评分、关节WOMAC评分及膝关节滑膜液中一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平变化情况，统计2组不良反应发生情况。结果治疗后，2组VAS评分、各项WOMAC评分和膝关节滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，膝关节滑膜液SOD水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组各项指标改善程度均显著优于对照组(P均<0.05)。2组治疗期间均未见明显不良反应发生。结论青藤碱注射液通过电致孔透皮给药治疗老年膝骨性关节炎急性发作可迅速改善患者关节疼痛、僵硬等症状，提高膝关节功能，可能与调节氧自由基代谢、减轻关节炎症反应有关。

青藤碱注射液；电致孔透皮给药技术；膝骨性关节炎；急性发作

膝骨性关节炎多见于中老年人，以膝关节红肿痛、上下楼梯痛、起立行走时膝关节酸痛不适为主要临床表现，是由外伤、过度劳累、关节退行性变及环境等多种因素造成的骨关节炎症，以关节软骨破坏、软骨下骨质硬化、软骨下囊肿、骨赘形成以及滑膜炎症为主要病理特征[1]。临床上膝骨性关节炎的治疗方法包括非手术综合治疗及手术治疗，其中非手术综合治疗包括药物、针灸理疗等，而传统西药治疗多采用双氯芬酸钠、塞来昔布，但不良反应较明显[2]。青藤碱是从中药清风藤中提取的一种生物碱，具有镇痛、抗炎、调节免疫等作用[3]，临床上用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病疗效较好，且不良反应少。2014年1月—2015年12月，笔者观察了青藤碱电致孔给药治疗老年膝骨性关节炎急性发作患者的疗效及对膝关节滑膜液中炎性因子的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期于长沙市第四医院住院治疗的老年膝骨性关节炎急性发作患者70例，年龄均≥60岁，均参照美国风湿病学会(ARA)中关于症状性膝骨性关节炎的诊断标准确诊：①以膝关节为主的症状就诊；②膝关节功能障碍明显，疼痛，活动后加剧，并伴有活动受限；③关节局部可见典型的肿胀压痛；④X射线下显示关节间隙不对称、狭窄，软骨下骨质硬化。具备上述4项标准中的2项或第4项即可确诊。参照《中医病证诊断疗效标准》[4]进行中医辨证，属阳虚寒湿型。排除伴类风湿关节炎、肿瘤、大骨节病、痛风性关节炎者，穿刺点局部感染者，机体凝血功能不正常者，近30 d内有同类药物治疗史者，近半年内使用激素类制剂治疗史者。所有患者签署知情同意书后入选本研究。将70例患者随机分为2组：观察组35例，男17例，女18例；年龄61～78(64.3±8.4)岁；急性发作病程3～5(3.1±1.2)d；病情严重程度分级(Kellgren-Lawrence分级法)：Ⅰ级3例，Ⅱ级11例，Ⅲ级18例，Ⅳ级3例。对照组35例，男19例，女16例；年龄60～79(64.5±7.8)岁；急性发作病程3～6(3.2±1.0)d；病情严重程度分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级13例，Ⅲ级17例，Ⅳ级2例。2组性别、年龄、病程、病情严重程度分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予布洛芬缓释胶囊(长春海外制药集团有限公司生产，国药准字H20066622)300 mg/次、盐酸氨基葡萄糖片(江苏正大清江制药有限公司生产，国药准字H20060647)750 mg/次口服，均早晚各1次，10 d为1个疗程，连续口服2个疗程。观察组在对照组治疗基础上给予LHJ-X1型原道电致孔电子脉冲治疗仪配合青藤碱注射液透皮给药治疗：将附有约2mL青藤碱注射液的纱布平放于电极板上，然后将其分别置于治疗的对应部位并紧贴热疗袋和电极板，电流强度应以患者出现酸麻痛感为度，每天1次，每次30 min，连续治疗10次为1个疗程，治疗2个疗程，2个疗程间间隔5 d。

1.3观察指标 ①采用视觉模拟疼痛评分法(VAS)对2组患者治疗前后的膝关节疼痛情况进行评价，VAS评分越高表示疼痛程度越重。②参照国际KOAWOMAC量表评分对2组患者治疗前后的疼痛、关节僵硬、日常活动的症状、体征进行分级量化评分，共24项提问，每1个问题计0～4分。WOMAC评分越高表示关节炎症状越严重。③治疗前后嘱患者保持屈膝90°的坐位，常规消毒后，在内、外侧膝眼处进行穿刺抽取少量关节液，若关节液量少无法获取，可按压患膝髌上囊后采集，4 000 r/min离心10 min后，取上清液，采用硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)水平，采用化学比色法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫化巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)水平，采用ELISA法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平。④分别于治疗前后检测2组患者血常规、尿常规、肝肾功能，评估不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后疼痛VAS评分比较 治疗前2组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组VAS评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后疼痛VAS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后WOMAC评分比较 治疗前2组各项WOMAC评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组各项WOMAC评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组各项WOMAC评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后关节滑液中NO、SOD、MDA水平比较 治疗前2组NO、SOD、MDA水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组NO、MDA水平均显著降低(P均<0.05)， SOD水平显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标改善程度均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后WOMAC评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后关节滑液中NO、SOD、MDA水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后关节滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比较 治疗前2组TNF-α、PGE2、MMP-3水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组TNF-α、PGE2、MMP-3水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述各项指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后关节滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组不良反应发生情况 2组治疗期间均未见明显不良反应发生。

3 讨 论

膝骨性关节炎是临床常见的骨关节病，主要是在力学和生物学因素共同作用下出现的软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨发生降解和合成失衡的过程，导致关节软骨出现原发或继发性退行性变，出现以膝关节疼痛、活动受限及功能障碍为主要表现的疾病。目前膝骨性关节炎发病机制尚不明确，NO、氧自由基代谢、炎症递质及细胞因子等多种因素均与该病的发病过程有关[5]。在天气寒冷、外伤等因素刺激下，膝骨性关节炎的炎症可加重并急性发作，多种致炎细胞因子表达可增高。MMP-3是金属蛋白酶类的主要组成部分，可通过降解软骨基质组织，并刺激软骨组织和滑膜细胞产生NO，促进骨关节炎症的发展，同时还可诱导关导节软骨细胞的凋亡，促进其产生PGE2，加速关节软骨组织的炎性损伤[6-7]。TNF-α是关节炎症损伤过程中的重要炎性细胞因子，可通过激活血浆酶原激活物的分泌，破坏软骨基质，促进滑液微晶体的产生，协同IL-1刺激滑膜细胞产生PGE2，加重关节滑膜炎症进程，同时还可促进软骨细胞组织发生过氧化反应，促进软骨组织的吸收[8-9]。PGE2是机体炎症反应过程中的重要递质，可使小血管扩张及通透性增加，导致炎性因子大量渗出，血管水肿，并可促进白细胞聚集，刺激破骨细胞的生成，促进软骨组织的吸收，加重关节炎症反应[10]。而膝骨性关节炎关节炎症过程中可激活软骨细胞组织发生过氧化反应，产生NO、SOD和MDA等活性自由基，这些活性自由基可使软骨组织发生炎性变性，从而损伤关节软骨，促进关节软骨的吸收和加速炎症反应进程[11-12]。

膝骨性关节炎属于中医学“痹证”“伤筋”等范畴，多因肝肾不足，精血亏虚，风寒湿邪侵袭骨关节，导致筋脉瘀滞，气血运行不畅，日久为血瘀，筋骨失于濡养，筋挛骨痿，关节活动不利。因此，本病多以气血不足、筋骨失养为本，瘀血阻络、筋脉瘀滞为标。治疗应以祛风散寒、活血通络止痛为主。青风藤具有祛风湿、通经络的功效，青藤碱是从青风藤中提取的单体生物碱，通过穴位注射给药治疗类风湿关节炎效果较好[13]，但为避免患者由于惧怕针刺及疼痛而拒绝运用穴位注射疗法，故本研究选取青藤碱注射液电致孔透皮给药技术治疗。该技术利用瞬间脉冲电场调整皮肤角质双分子层的结构排列，可使脂质双分子层的无序结构转换成可逆性、短暂性、亲水性的通道，使药物直接到达病痛位置[14]，且不会对皮肤造成损伤。

本研究结果显示，治疗后，2组VAS评分、各项WOMAC评分和膝关节滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明显低于治疗前，膝关节滑膜液SOD水平均明显高于治疗前，且观察组各项指标改善程度均显著优于对照组；2组治疗期间均未见明显不良反应发生。说明青藤碱注射液通过电致孔透皮给药治疗膝骨性关节炎可迅速改善患者关节疼痛、僵硬等症状，提高膝关节功能，分析原因可能与调节关节滑液中活性氧自由基水平，有效减轻关节软骨过度激活的氧化反应和炎性反应有关。

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Efficacyofsinomenineelectroporationandtransdermaldrugadministrationinthetreatmentofacuteexacerbationofkneeosteoarthritisinagedpatientsanditseffectoninflammatoryfactorsinsynovialfluid

CHENG Guohua1, CAI huaan2, WANG Xingna1,OUYANG Wenxiang1, WU Jialing1, HU Xiaoming1, YUAN Wenjing1, TENG jian3

(1. The Fourth Hospital of Changsha City, Changsha 410006, Hunan, China; 2. Hunan Provincial People’s Hospital, Changsha 410000, Hunan, China; 3. Hunan Zhengqing Pharmaceutical Company, Huaihua 418000, Hunan, China)

ObjectiveIt is to observe the effect of sinomenine electroporation and transdermal drug administration on acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients and its effect on inflammatory factors in synovial fluid.Methods70 aged patients with acute exacerbation of knee osteoarthritis were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in each group. The patients in the control group were treated with oral ibuprofen sustained-release capsules and aminoglucose tablets. On the basis of the above treatment, the patients in the observation group were treated with transdermal administration of LHJ-X1 type electrosurgical ion pulse therapy instrument and sinomenine injection. Continuous treatment 10 times as a course of treatment, both groups were treated for 2 courses. The changes of VAS pain, WOMAC score,and the levels of NO, SOD, MDA and TNF-α, PGE2and MMP-3 in the synovial fluid were observed before and after treatment in both groups, the occurrences of sided effects were recorded.ResultsAfter treatment, VAS scores, WOMAC scores and the levels of NO, MDA, TNF-α, PGE2and MMP-3 in the joint fluid of the two groups were significantly lower while that of SOD in the joint fluid was higher than those before treatment (P<0.05), and the improvements of every indexes above in the observation group were significantly better than those in the control group (P<0.05). No significant adverse reactions occurred during the two groups.ConclusionSinomenine electroporation and transdermal drug administration could fast improve joint pain and stiffness, improve joint function in the treatment of acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients, the mechanism may be related to its regulation for oxide free radical reaction and relieving joint inflammatory reaction.

sinomenine injection; electroporation transdermal drug delivery technology; knee osteoarthritis; acute attack

10.3969/j.issn.1008-8849.2018.01.005

R684.3

A

1008-8849(2018)01-0019-04

成国华，男，硕士，副主任医师，研究方向为软组织损伤的修复与生物力学研究。

蔡华安，E-mail:hanxiaodong1984@yeah.net

湖南省中医药科研计划项目(2011116)

2017-03-01