创伤后应激障碍的研究进展

高标 许悦 陆小新

·综述·

创伤后应激障碍的研究进展

高标 许悦 陆小新

目前,国内对重大灾难发生后的危机干预机制仍不够完善,仅处于起步阶段[1-2]。医学界除专业的心理医师外,对创伤后应激障(post traumatic stress disorder,PTSD)早期干预的必要性和具体措施认识不足,甚至准确诊断都未必能确切把握。其结果往往导致错过最佳的PTSD防治时机,或者干预手段欠妥当或不力,增加了PTSD的发生率。

美国精神病协会于1980年制定的《精神疾病诊断和统计手册》(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM)的第 3版(修订版)中最早确立了PTSD概念和诊断标准。随着对该疾病的认识地不断深入,DSM后续版本中PTSD的内容也不断修正。最新版对诊断标诊断趋严,但其核心定义变化不大,仍然可以概括地理解为“重度惊吓后的正常个体出现的严重应激反应”(病史、再体验、回避反应和高警觉)。战争后,急性应激障碍(acute stress disorder,ASD;或者acute stress reaction,ASR)、PTSD发病率高,已成为西方军队的重要负担。

一、背景

21世纪以来,公共安全事件和卫生事件、局部战争和冲突此起彼伏,除了造成直接和即时的经济损失和人身伤害外,还继发了灾难后部分受害者的严重心理疾病。

1.自然世界:目前地球运动正在进入一个活动期,世界将面临一个灾难频发期。我国是一个灾难防御能力不强的国家[3]。

2.人类社会:社会不稳定因素增加,有资料表明,近年来的爆恐事件有愈演愈烈的态势[4]。

3.新发传染病:10年来,在我国造成重大影响传染病不断新增,这是前所未有的[5]。相应的我国也5次变更《法定传染病防治法》[6](表1)。

序号时间病种备注12003年4月新增传染性非典型肺炎全球疫情中国最重22004年11月新增人感染高致病性禽流感卫生部门积极应对32008年5月新增手足口病亚洲最常见传染病42009年4月新增甲型H1N1输入型52013年11月新增H7N9禽流感应对举措获国际称赞

在上述各种客观背景下,加之现代的生物-心理-社会医学模式已经深入人心,对PTSD的重视度越来越高。

二、文献检索分析

从公开发表的PSTD相关文献的年度分布情况可以了解到学术界对此问题的关注程度和趋势。

1.在PubMed上自由词(自动匹配)PTSD,得文献32 266篇,其发表情况见图1。

图1 1945-2017年发文情况

2.在PubMed上自由词以MeSH= Stress Disorders,Post-Traumatic,得文献20 540篇,其发表时间见图2。

图2 1949-2017年发文情况

3.在PubMed上自由词以MeSH= Stress Disorders,Post-Traumatic,作者单位=China,得文献370篇,其发表时间见图3。

图3 1998-2017年发文情况

4.在中文维普数据库检索“任意字段=PTSD 或者 任意字段=创伤后应激障碍 或者 任意字段=创伤性应激障碍 或者 任意字段=应激障碍 或者 任意字段=急性应激障碍”检索得文献7 292篇,其发表情况见图4。

图4 1981-2017年发文情况

三、流行病学

本文就PTSD的重要特性进行阐述。

1.研究方法:由于PTSD疾病本身的特殊性,有关其流行病学研究项目的方法大多为横断面研究或回顾性研究。前者多用于患病率的调查,后者因有回忆偏倚的存在,对研究结果的可信度有较大的影响。

2.应激源:应激源是PTSD发生的必要元素,相对个体特质差异而言,能引起个体产生PTSD的“有效”应激差异也大,即初始的暴露水平对不同个体有一个不小的波动区间。一般认为,生活中的重要事件可视为应激源[7](战争和自然灾害是明确的应激源),但“重要事件”是相对个体而言的。一件对大多数人看似普通的事件也不排除对特定个体是一个重要(大)事件的可能。

良好的社会支持与PTSD的发病呈负相关。在经历应激事件后,有无能力减弱应激事件造成的不良心理影响对PTSD发生与否至关重要。避免创伤性事件的发生,或减轻其心理影响,是PTSD早期干预而取得最佳疗效的理论基础。

3.遗传:在流行病遗传学的研究中,对于是否有遗传因素在某疾病的发病起作用的研究方面,双生子和同胞的研究是一个利器。具体方法是:通过比较在相似或不同环境中成长起来的异卵双生子(dizygotic twin,DZ)及同卵双生子(monozygotic twin,MZ)某一疾病或性状发生的一致性,来判断遗传与环境因素的作用。足够的样本还能分析出遗传度(heritability,h2),即遗传因素在疾病发生中所起作用的程度,反映遗传因素对疾病的作用大小。一般来说,遗传度越高,遗传因素对疾病的影响越大。

在多个(有一定样本含量)双生子研究中发现[8],同卵双生子在历经应激源之后,有高一致性的发病倾向,且高于异卵双生子。在另外的跨代研究中,PTSD的发生有家族倾向。这均提示在PTSD的发病过程中,遗传因素毫无异议地在发挥作用。

但考虑到应激源作为必要条件,PTSD在临床表现上还具有高度异质性,所以可以在遗传易感性与环境的相互作用方面可以进一步探讨其发病机制。

4.文化背景:(1)应激的差异:由于各地区的文化差异,从群体上来看,相同的应激源对不同的群体产生的应激强度不同。这一点在DSM-5上已经明确体现。(2)对待PTSD的认识差异[9]:我国传统文化中,国民对个性坚强、乐观的期待和对软弱、怯懦的回避,加之一般性格上的内向、保守等大多排斥自我(个体)可能患病的事实,并予以掩盖,这对诊断与治疗均是不利因素。(3)这种差异因素在治疗时若加以考虑,可能有利于康复。

四、诊断与鉴别诊断

1.复杂性:PTSD的临床表现颇为复杂性,与多年精神障碍共病易掩盖PTSD本身。但因近年来的高度重视,在一些特定人群中识别出PTSD的概率大大增加,如战争和重大灾难后的群体。

2.诊断标准:既要防止过度诊断,也要为治疗拓展跨诊断思维。(1)DSM中有关PSTD诊断的变化:DSM的各版本都是对上一版本进行修订,不断添加新的疾病诊断。但DSM-5的基本主题是颠覆潮流(充分考虑了过度诊断的可能,宁纵勿滥)。多个疾病的诊断标准上从严,疾病种类减少。DSM-5中有关PTSD的诊断方面,尽可能地消除了过度诊断的可能性。整体上DSM-5重视功能评价而不仅仅追求诊断疾病,对某些精神疾病提高了其“诊断特异性”(也就是诊断准严格要求排除真正没有精神疾病的人),牺牲了“诊断敏感性”(亦即某些可能有精神疾患前驱症状不再被确诊为“疾患”)。DSM-5将Trauma- and Stressor-Related Disorders(创伤和应激性疾病) 独立出来作为一个疾病类别,有关PTSD的诊断准则中,对暴露的“灾难”有更清楚的定义。去除3个月作为急性或慢性的区别。指出了文化背景因素会影响PTSD症状的表现,儿童和青少年更具发育敏感性,此版DSM对成人与儿童患者区别对待。(2)跨诊断思维：大量研究表明,PTSD患者伴发多种心理障碍(心境障碍、焦虑、抑郁、强迫症等)[10-11]。如DSM-5将其从焦虑性疾病分离出来,那么PTSD患者的焦虑无疑是一种伴发疾病。对伴生疾病的治疗才能实现真正康复,但其前提必是伴发疾病的诊断。此即多学科诊断的逻辑。聚集跨诊断思维会让治疗比盯住单一心理障碍的诊断变得高效且有效[12]。

3.生物标志物:(1)皮质醇:周涵辉等[13]的临床研究确认了PTSD患者有高的血皮质醇水平,但缺乏统计意义,考虑这种皮质醇水平的升高与应激状态相关。而张本等[14]的研究则发现PTSD患者的血和尿中的皮质醇水平均处于较低水平,同样无统计学意义,但PTSD患者对地塞米松的敏感性增高而导致HPA轴反馈抑制作用增强。Golier等[15]的研究也发现PTSD患者的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)升高,24 h尿、唾液和血中皮质醇降低。分子水平研究发现糖皮质激素(glucocorticoid,GC)受体数量增多。(2)单胺类:儿茶酚胺:PTSD患者的24 h儿茶酚胺排泄增多,这与患者的高警觉状态相关。5-羟色胺:PTSD患者的5-HT系统出现异常,FDA批准用于PTSD治疗药物只有SSRIs类的舍曲林和帕罗西汀。王谨敏等[16]的临床研究发现PTSD发病期,其血中5-HT含量低,DA水平升高,并随症状的改善而趋于正常。(3)乙酰胆碱:实验大鼠体内胆碱酯酶(AChE)的活性升高导致乙酰胆碱减少,是其学习记忆能力下降的理论基础[17]。(4)谷氨酸:作为兴奋性神经递质,谷氨酸在PTSD发病机制中有作用。具体包括它调节CRF的释放影响ACTH的水平,对记忆的形成产生影响(编码与巩固),还与海马结构的损伤有关系[18]。(5)其他:可能与PTSD相关的其他生物标志物还包括:胆囊收缩素(CCK)、一氧化氮合成酶(NOS)、神经肽Y(NPY)和p11蛋白等。

五、治疗

DSM-5注重“黄金窗口期”[19],创伤性事件发生后到PTSD显症的这段时间)的治疗,可事半功倍。又因个体特质性,治疗措施和效果也有较大的差异性。但大多数学者[18-20]认为，其防治在多个学科的共同参与下可能效果更好。

1.药物治疗:先前认为应激早期应用苯二氮卓类药(benzodiazepines,BZ)可预防PTSD的发生,患病后也使用BZ做为首选治疗药物。但近年来有很多研究证据提示其真实效果可疑,加之长期应用易导致依赖(在酒精、烟草和违禁药中仅次于违禁药物),停药出现戒断症状,损害认知功能等一系列的问题,应避免使用或谨慎使用[21]。

三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂疗效肯定,但不良反应较多,逐渐被安全有效的新型抗抑郁药特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂所取代。近年来抗惊厥药和非典型抗精神病药治疗PTSD取得一定的疗效[22]。

有研究提示糖皮质激素类药物的使用可以预防和降低PTSD症状,灾后给药的作用显著[23]。这与另外一些研究发现PTSD患者[24]或大灾难后幸存者[25]的尿中尿游离皮质醇水平显著降低相呼应。

2.心理治疗:从发病学来看,直觉上就能得出对有心理创伤的个体进行心理疏泄对预防PTSD一类的心理疾病的发生和恢复有益,并且可能在所有的治疗手段中,心理治疗的至关重要。(1)认知行为疗法(cognitive behaviour therapy,CBT):在报道的文献中,大致分四种主要模式:心理教育、焦虑管理、暴露和认识重建。实际应用时为选用一种或这几种模式的多个组和[26]。(2)延时暴露(prolonged exposure,PE):有条理和有计划地安排患者暴露于原先创伤相关的刺激,令之习惯这些刺激源,目的是让个体改变恐惧图式的治疗方法[27-28]。(3)眼动脱敏与再建治疗,系一种消敏疗法。其设想的理论基础是,刺激双侧眼球恢复大脑正常的信息加工系统,使创伤后发的非适应或功能障碍转化为健康的应激模式,重建情感联系[29]。此疗法的效果较为显著,进展迅速,并有较大的优势[30]。(4)书面情感披露(written emotional disclosure,WED):相对于常用的情绪渲泄的“话疗”方法而言,书面情感暴露也有异曲同工之妙。一些研究结果发现恰当的书面情感暴露有明确地有利于个体心理(甚至生理)健康[31]。Bernard等[32]及Pennebaker和Beall[33]的具体方法有所不同,但都取得不错的效果。新近Meta分析结果[34]却显示,WED能改善一般的心理健康,但缺乏改善焦虑、抑郁、躯体症状和生活质量负担,或许深入研究能揭示真相。

但从患者的MRI上发现的海马体的确切性缩少变化和体内相关的生化物质水平(NE、5-HT、皮质醇、β内啡肽等)的变化来推断,药物治疗配合心理治疗是必要的。一些单纯性心理治疗难以取得满意的效果[35]也反证这个逻辑推断。

3.护理:(1)良好的护理取决于就医前的准确评估和正确的护理诊断。明确引发PTSD的核心问题,包括患者本身的特质,才能提高PTSD的康复效果。例如,男性患者易合并有外向的症状(冲动、药物滥用等),女性则易表现为内向性特征(焦虑、抑郁等)[36-37],区别对待可事半功倍。(2)多方位的护理与辅导,并有意强化心理护理和干预[38],让患者体验到同情、支持和鼓励,引导其主动分析内在冲突的原因,有利于加速治疗过程,促进其适应社会生活恢复和精神康复。

4.中国传统医学:2013年,世界卫生组织(WHO)制定了《世卫组织2014—2023年传统医学战略》(WHA62.13号决议),并开展系列的与会员国和非政府组织合作,推动掌握利用传统医学对以人为本的保健,鼓励酌情纳入卫生系统,促进安全、有效地使用传统医学等具体事务。(1)中药:相对于三环类药物给PTSD患者带来的副作用——复杂的植物神经功能紊乱症状和心血管系统症状,中药治疗的副作用几乎可忽略不计。临床实验[39]发现，合用中药可减少三环类药物的用量,并提高患者治疗的依从性。动物实验[40]发现，补肾中药金匮肾气丸可纠正PTSD孕鼠的皮质酮异常水平。(2)针刺[41-42]:有研究者认为,针刺疗法因其方便、廉价,并有部分患者效果不错,可作为PSTD临床治疗的一种选择。在作用机制上,已知PTSD发病时,有神经内分泌和大脑海马区域结构和功能的改变。实验条件下,针刺可以抑制诱发性应激神经肽Y的升高,并降低PTSD大鼠的糖皮质激素水平。但就针刺确切治疗PTSD的机制而言,仍缺乏可信的大样本RCT试验的支持,深入研究可能是一个不错的机会。(3)中医心理学:心理治疗的获益大小对文化背景的依赖程度高,中医传统医学在我国有广泛的群众基础,运用中医心理学治疗可能会得到意外的惊喜。得益于中医学的鲜明东方文化特点和优势,尤其是对中医有较高的认同度的患者,遵循中医学的“同病异治,异病同治”指导原则,充分考虑个体特质性,选择性使用行为疗法[43]或中医情志调护疗法[44-45]等。

另外,中医学的暗示疗法(祝由术)[46]在治疗东方文化背景的患者的心理性疾病时所起的积极作用应得到客观评价。

六、小结

基于当前世界范围内公共安全事件、自然灾害和局部冲突的频发，以及对于创伤后个体的恢复重视度加大，医学界对创伤后应激障碍研究趋势是上升的。在PTSD发生过程中，流行病学的方法、应激源、遗传和文化背景元素各自均起着不同的作用。新版DSM-5中有关PTSD内容的变化、跨诊断思维和生物标记物的研究和治疗中药物疗效评价、心理治疗评价，以及中国的传统医学在PSTD治疗的独特作用都值我们去关注。特别值得一提的是西方军队中上升的PTSD造成的沉重负担，我们要有防患于未然的思想。

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10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2017.05.009

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2017-05-05)

(本文编辑:李建忠)

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