含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的临床疗效观察

苏 志 吴 蔚 吴智钢 权 冬 辛 忍 王建功 聂林洋

摘   要：目的  探讨含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的临床疗效。方法  选取我院2013年5月～2017年5月收治的120例骨肉瘤患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各60例。观察组患者采用含洛铂的新辅助动脉灌注化疗联合保肢手术及术后辅助化疗治疗，对照组患者采用传统保肢手术联合术后化疗，分别从近期临床化疗临床效果、化疗不良反应（胃肠道反应、白细胞下降、末梢神经毒性、血小板减少、发热、肾功能损害、肝功能损害、骨髓抑制等）比较两组患者近期临床疗效;从肢体功能Enneking评分及优良率比较两组患者远期临床疗效。结果  观察组患者近期临床化疗总有效率95.00%，远高于对照组患者的75.00%（P<0.05）;且观察组不良反应发生率仅为 16.67%，远低于对照组的35.00%（P<0.05）;观察组患者Enneking评分为（26.11±2.37）分，高于对照组（24.52±3.69）分;且观察组优良率为83.33%，高于对照组的60.00%（P<0.05）。结论  含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤具有良好的近远期临床疗效。

关键词：洛铂;新辅助化疗;保肢手术;骨肉瘤

中图分类号：R738.1                                    文獻标识码：A                              DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.022

文章编号：1006-1959（2018）21-0083-04

Clinical Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy with Lobaplatin Combined with  Limb Salvage Surgery for Osteosarcoma

SU Zhi1，WU Wei2，WU Zhi-gang1，QUAN Dong1，XIN Ren1，WANG Jian-gong1，NIE Lin-yang1

（1.Department of Orthopedics，PLA 518th Hospital， Xi 'an 710043 ，Shaanxi，China;

2. PLA 65547 Army Medical Company，Anshan 114200，Liaoning，China）

Abstract：Objective  To explore the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with losplatin combined with limb salvage in the treatment of osteosarcoma.Methods  From May 2013 to May 2017 treated 120 cases of patients with osteosarcoma as the research object， were randomly divided into observation group （n=60） and control group （n=60），the patients in the observation group were treated with neoadjuvant arterial infusion chemotherapy containing loplatin combined with limb salvage surgery and postoperative adjuvant chemotherapy， while the patients in the control group were treated with traditional limb salvage surgery combined with postoperative chemotherapy. Side effects of chemotherapy （gastrointestinal reaction， leukopenia， peripheral neurotoxicity， thrombocytopenia， fever， renal function damage， liver function damage， bone marrow depression， etc.） were compared between the two groups. To compare the long-term clinical effect of the two groups from limb function Enneking score and excellent and good rate.Results  The short-term clinical efficacy data showed that the total effective rate of clinical chemotherapy in the observation group was 95.00%， which was much higher than 75.00% of the control group （P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was only 16.67%， which was much lower than 35.00% in the control group （P<0.05）. The Enneking score of the observation group was （26.11±2.37）， which was higher than that of the control group （24.52±3.69）. The excellent and good rate of the observation group was 83.33%， which was higher than that of the control group 60.00% （P<0.05）. Conclusion  Neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin combined with limb salvage surgery for osteosarcoma has a good near-term clinical effect.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy with loroplatin-containing regimen combined with limb salvage surgery has good short-term and long-term clinical efficacy in the treatment of osteosarcoma.

Key words： Lobaplatin;Neoadjuvant chemotherapy;Limb salvage surgery;Osteosarcoma

骨肉瘤（osteosarcoma）属于原发性恶性间叶组织肿瘤，常发病于儿童和青年人群，多病发于肱骨近端、胫骨近端或股骨远端等四肢骨，局部生长呈侵袭性，易发生血行转移，肺是最常见的转移部位[1]。因其恶性度高，治疗和预后的效果欠佳。临床上的标准治疗方式是截肢术，部分患者仍因截肢术前已有肿瘤灶细微转移而死于肿瘤复发[2]。近年研究发现，新辅助化疗联合保肢手术可有效治疗骨肉瘤，但一线常用的临床化疗辅助药物（顺铂、甲氨蝶呤、阿霉素、异环磷酰胺等） 具有较强的靶器官毒性，会严重影响患者生活质量。洛铂是铂类新一代抗肿瘤药物，其神经系统毒性、肾毒性、消化道不良反应等较顺铂小[3]。本文旨在探讨含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的临床疗效，并取得了较为满意的结果，现将研究结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择于解放军第五一八医院2013年5月～2017年5月收治的120例骨肉瘤患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例。其中观察组男28例，女32例，年龄25～70岁，平均年龄（43.30±2.71）岁;肿瘤部位：尺骨12例，腓骨17例，胫骨15例，股骨16例;肿瘤直径：<10 cm者46例，>10 cm者14例;Enneking分期：ⅡA期25例，ⅡB期29例，Ⅲ期6例。对照组男31例，女29例，年龄25～70岁，平均年龄（45.43±3.22）岁;肿瘤部位：尺骨14例，腓骨15例，胫骨17例，股骨14例;肿瘤直径：<10 cm者49例，>10 cm者11例;Enneking分期：ⅡA期24例，ⅡB期31例，Ⅲ期5例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准  ①符合《骨肿瘤循证临床诊疗指南》诊断标准者[4];②发病部位位于四肢骨，且无远处转移者;③无肿瘤病史，预计生存时间超过1年者;④患者及其家属签署知情同意书。

1.2.2排除标准  ①妊娠或哺乳女性;②心、肝、肾功能不全者;③身体情况不允许行保肢手术者;④依从性差者;⑤中途退出或失访患者。

1.3治疗方法

1.3.1观察组  本组患者采用含洛铂的新辅助动脉灌注化疗联合保肢手术及术后辅助化疗治疗。具体方案为：①洛铂-多柔比星-异环磷酰胺交替化疗：洛铂（LBP）：海南长安国际制药有限公司生产，国药准字H20080359，規格50 mg（以无水物计）;多柔比星（AMD）：深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H44024360，规格：10 ml×5瓶20 mg/支;异环磷酰胺（IFO）：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H10950291，规格20 mg/支），根据患者表面体积计算患者所需剂量，LBP给药剂量30 mg/m2、AMD给药剂量60 mg/m2 、IFO给药剂量12 g/m2。其中，第1周和第7周实施LBP-AMD化疗，第3周和第9周实施IFO化疗。化疗结束后实施保肢手术治疗。②保肢手术：遵循骨肿瘤手术边界原则，囊外肿瘤彻底切除，保证切缘干净避免影响手术效果。③术后辅助化疗：术后评价所切肿瘤坏死率，>90%者术后辅助化疗方法与原化疗方案及剂量相同，<90%选择药物适度加量，针对化疗过程中产生的不良反应给予对症处理，以上手术实施为同一主刀医生执行。

1.3.2对照组  本组患者实施保肢手术加术后辅助化疗治疗（与观察组方法相同）。之后实施顺铂-多柔比星-异环磷酰胺交替辅助化疗：顺铂（DDP），云南生物谷灯盏花药业有限公司生产，国药准字H20043888，规格：10 mg/瓶），根据患者表面体积计算患者所需剂量，DDP 100 mg/m2、AMD 60 mg/m2、IFO 12 g/m2。第1周和第7周实施DDP-AMD化疗，第3周和第9周实施IFO化疗。

1.4观察指标

1.4.1两组患者近期临床化疗效果比较  根据患者的主观症状和相关影像学资料，近期临床化疗效果可分为：①完全缓解（CR）：患者主观症状减弱、肿瘤缩小、水肿明显减轻或消失，邻近关节更灵活，血管造影和CT检查显示新生血管减少，X线摄片显示骨化增加和肿瘤钙化。②部分缓解（PR）：患者主观症状减弱，肿瘤微弱缩小，水肿减轻，软组织肿块略缩小，血管造影和CT检查显示新生血管减少，X线摄片显示骨化不明显增加和肿瘤钙化。③无缓解（PD）：患者主观症状未减弱，肿瘤未缩小甚至增大，水肿明显，软组织肿块变大，血管造影和CT检查显示肿瘤新生血管无变化，X线摄片示无骨化和肿瘤钙化。总有效率（%）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4.2两组患者产生不良反应情况比较  胃肠道反应、白细胞下降、末梢神经毒性、血小板减少、发热、肾功能损害、肝功能损害、骨髓抑制。

1.4.3 两组远期临床疗效比较  根据两组Enneking[5]功能评分及优良率观察含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的远期临床疗效，Enneking功能评分满分30分，26～30分为优，21～25分为良，16～20分为中，<15分为差，评定标准分为优、良、中、差4个等级并计算优良率对患肢进行功能评定。优良率=（优+良）/总例数×100%。

1.5统计学处理  采用SPSS 19.0分析处理本文中的数据，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用（%）表示，采用χ2 检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期临床化疗效果比较  观察组的总体有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者化疗不良反应情况比较  根据WHO不良反应分级标准，两组患者化疗过程中出现的各项不良反应主要以Ⅰ、Ⅱ级不良反应居多，Ⅲ级较少，未出现Ⅳ级不良反应，观察组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组患者肢体功能优良率比较  观察组患者Enneking评分为（26.11±2.37）分，高于对照组（24.52±3.69）分，观察组优良率优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3讨论

骨肉瘤常病发于四肢长骨干骺端，大部分出现在关节周围，临床有出现肿块、水肿胀痛、进行性局部疼痛、关节功能障碍等症状，其恶性程度高，除高复发转移率和高截肢率外，患者5年生存率普遍低于20%[7-10]。近年来，新辅助化疗方法得到发展，大剂量密集的化疗提高了骨肉瘤临床疗效。最早引入抗肿瘤化疗药物有阿霉素、IFO、DDP、甲氨蝶呤等，但此类药物靶器官毒性大，且无法阻止肿瘤转移和复发[11，12]。洛铂是第三代铂类抗癌药物，由德国ASTA公司研发，2005年于我国上市，具稳定性、抗菌谱广、抗瘤活性强的特征，通过与患者DNA形成一种铂链加合物，从而破坏和阻断DNA的复制，激发抗肿瘤的活性，其作用相当于第一代铂类药物DDP，毒性类似于卡铂[13，14]。

随着医疗技术的提高，骨肉瘤患者保肢的需求愈发强烈，保肢手术成功与否，与患者神经与邻近血管的位置关系、患者自身的年龄、性别、身体状况及新辅助化疗疗效等密切相关，患者一旦选择保肢，就必须将肿瘤完整彻底的切除，因切缘不足也会严重影响预后[15-17]。本研究中观察组患者采用含洛铂的新辅助动脉灌注化疗联合保肢手术及术后辅助化疗治疗，对照组患者采用传统保肢手术联合术后化疗，通过两组患者近期临床化疗效果和化疗不良反应情况对比来分析含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的短期临床疗效。据临床化疗效果比较结果，观察组化疗总有效率为95.00%，对照组化疗总有效率为75.00%，观察组效果显然更佳。据化疗不良反应情况比较结果，观察组不良反应发生率为16.67%，对照组患者不良反应发生率为35.00%，观察组患者出现化疗不良反应风险更小。两组数据表示含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的短期临床疗效更好。

由于骨肉瘤较高的恶性程度，肿瘤转移和复发具有极高的几率，患者生存率随之大大降低，本研究在术后6个月根据患者Enneking评分和肢体功能优良率进行比较，分析骨肉瘤患者治疗的长期临床疗效。观察组患者Enneking评分为（26.11±2.37）分，高于对照组（24.52±3.69）分;观察组优良率为83.33%，对照组为60.00%，观察组优于对照组，表示含洛铂方案新辅助化疗結合保肢手术治疗骨肉瘤的长期临床疗效更好。

本次研究尚存在观察指标较少的问题，比较片面，研究显示含洛铂方案新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤化疗效果好、不良反应发生率低、肢体功能恢复程度更好，具有良好的近期和远期临床疗效。

参考文献：

[1]朱皓东，吴智钢，王臻，等.含洛铂方案的新辅助化疗在骨肉瘤及尤因肉瘤中的疗效观察[J].中华骨与关节外科杂志，2013，2（3）：225-229.

[2]卢贤哲，唐毓金.含洛铂动脉灌注化疗联合保肢手术治疗肢体骨肉瘤的近远期临床疗效及其对Ras、ErbB3和PTEN含量的影响[J].实用药物与临床，2016，19（5）：553-557.

[3]吴智钢，王臻，郭征，等.洛铂在骨肉瘤及PNET新辅助化疗中的疗效观察[C]//中国西部肿瘤学术大会.2013.

[4]费菲，曲莉莉.牛晓辉：肢体经典型骨肉瘤循证临床诊疗指南.中国医师协会骨科医师分会《骨肿瘤循证临床诊疗指南》编委会成员权威解读[J].中国医药科学，2015，5（12）：1-3.

[5]余强，杨浩森，王彦川，等.新辅助化疗联合保肢手术治疗骨肉瘤的疗效[J].医学研究杂志， 2016，45 （4）：134-137.

[6]陈国景，王臻，叶新红，等.洛铂联合阿霉素异环磷酰胺化疗方案新辅助治疗骨肉瘤的剂量探索[J].临床肿瘤学杂志，2014，4（4）：354-357.

[7]胡斌.几种抗肿瘤药物作用于人骨肉瘤裸鼠动物模型的实验研究[D].南京大学，2014.

[8]冯和林，郑丽华，赵亚恒，等.洛铂对骨肉瘤MG-63细胞增殖、凋亡的影响及其机制[J].肿瘤防治研究， 2014，41（5）：358-362.

[9]王旭杰，冯卫华，于春鹏，等.介入联合含洛铂方案治疗原发性肝癌的效果观察[J].齐鲁医学杂志，2015，9（3）：280-283.

[10]徐轲，张妍蓓，张晶晶.含洛铂化疗方案治疗小细胞肺癌疗效和安全性的系统分析[J].安徽医药，2015，19（11）：2187-2191.

[11]刘德林，孙蔚莉，武渊，等.含洛铂的联合方案治疗晚期乳腺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（2）：129-132.

[12]王辉.孙桂芝治疗骨肉瘤经验[J].世界中医药，2012，07（1）：21-22.

[13]邹建中，陈文直，廖翠蓉，等.高强度聚焦超声治疗骨肉瘤的声像图表现[J].中华超声影像学杂志，2000，9（11）：695-696.

[14]张葆青，杨伟毅，石宇雄，等.健脾补肾法治疗骨肉瘤化疗后白细胞减少症17例[J].陕西中医，2007，29（7）：41-43.

[15]夏时霖，王明，张伟，等.不同化疗方案治疗骨肉瘤的临床观察[J].中国南浔外科杂志，2013，11（12）： 72-73.

[16]潘立明，李力钧，蔡阳，等.甲氨蝶呤联合顺铂治疗骨肉瘤的临床研究[J].临床肿瘤学，2016，11（1）：11-14.

[17]邱裕生，胡东岳.动脉灌注灭活再植和体内切刮灭活治疗骨肉瘤的近期疗效观察[J].中华骨科杂志，2013，4（11）：649-652.