生发技术及评价模型的研究进展

何秋星 张太军 梁国康 傅静娴 曾育聪 柏玮 李涛 黄劲松

摘要：近年来，随着脱发人数逐年递增，防脱生发技术已经引起越来越多人的关注，但由于导致脱发的因素复杂，且没有合适的生发评价模型，因而防脱生发技术研究进展缓慢。本文通过梳理国内外文献，对国内外常见的生发技术及生发评价模型等进行了综述，并展望了未来防脱生发技术的发展趋势。

[关键词]生发技术；毛囊干细胞；评价模型；脱发

[中图分类号]R758.71 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）09-0159-05

Abstract： Recently， as the number of hair loss increases year by year， anti-off hair growth technology has attracted more and more people's attention. However， due to the complex factors that cause hair loss，and there is no suitable hair growth evaluation model， research on hair loss prevention hair growth technology is progressing slowly. Base on the domestic and foreign research references，A review of common hair growth techniques and hair growth assessment models at home and abroad was made， and the trends are prospected in the future.

Key words：germinal technology；hair follicle stem cells；evaluation model； hair loss； review

脱发为当前皮肤科常见疾病，严重影响患者的正常生活。目前，中国脱发人口已远远超过2亿，其中男性人数超过1.3亿，脱发人数比例逐年上升，尤以90后增长最快。生发技术正引起人们越来越多的关注，成为化妆品研发的一个热点话题。本文就现代生发技术及生发评价模型等方面进行相关综述。

1 现代生发技术及发展现状

科技的发展及毛发生长机理研究的深入，加快了現代生发技术的发展，目前，毛发生长技术主要包括使用化学合成防脱生发剂、天然植物提取液添加剂、毛囊干细胞技术、毛发移植技术和物理治疗手段等。

1.1 化学合成防脱生发剂：化学合成防脱生发剂由于具有作用显著，成本较低等优势深受消费者喜爱。自上个世纪90年代初，美国食品药品管理局（FDA）首次批准米诺地尔搽剂可应用于治疗脱发以来，有关化学合成防脱生发剂得到迅速发展。最具有代表性的化学生发剂主要有：①抗雄激素类药物，包括非那雄胺（finasteride）[1]、依立雄胺、雌性激素类（环丙孕酮、己烷雌酚、11-α-羟孕酮、地索高诺酮、左旋甲基炔诺酮、炔诺酮、西咪替丁等；②钾离子通道开放药，包括米诺地尔（minoxidil）[2]、二氮嗪等；③免疫调节剂，包括他克莫司（tacrolimus，prograf，FK506）、肾上腺皮质激素、接触致敏剂、环孢素、地蒽酚；④生物应答调节剂，包括维A酸类（retinoic acids，RA）、成纤维细胞生长因子、胎盘生长素及胚胎素等；⑤血管扩张剂，包括毛果芸香碱（pilocarpine）、氯化卡波洛宁（carpronium chloride）、环腺苷酸（ cyclic adenosinemonophosphate）、千金藤素（cepharanthin）、卵磷脂（lecithine）等；⑥局部刺激性生发药，包括芦荟宁（aloenin）、安息香胶（benzoin gum）、辣椒油树脂、姜汁、蒜汁、斑蝥酊等；⑦其他，如L-胱氨酸（L-cystine）[3]、赤霉素（gib-berellin），蒽林（anthralin），薄芝片等。

1.2 天然植物提取物添加剂：虽然化学合成生发剂促进生发的作用较为明显，但其副作用大[4]，抗雄激素药“非那雄胺”会造成瘙痒感、风疹及面部肿胀等过敏反应，尤其不适用女士，会导致婴儿的出生缺陷及性功能障碍；而钾离子通道开放药“米诺地尔”对于女性易造成严重的脸部和四肢多毛症，易导致用药部位发生干燥、脱屑、瘙痒、发红等刺激性反应，还有可能造成某些心血管系统的不良反应。“回归自然”是化妆品未来发展的趋势，生发剂的安全性也是重中之重，故而采用天然植物提取物添加剂，具有安全性高、副作用小的特点[5]。

中医学认为“发为血之余，发枯者为血不足”，故在养发育发处方中， 以补血养气药材为主，有时或配以滋阴、补肾、清热、祛湿等多味药材， 如：人参、黄芪、当归、首乌、侧柏叶、丹参、红花、桑椹等[6]。Sun等[7]研究显示何首乌70%乙醇提取物中具有通过促进真皮乳头细胞增殖，促进毛发生长潜力的物质，如：没食子酸酯-8-O-β-D-决明柯酮葡萄糖苷，5-甲氧基酸模素-8-O-β-D-葡萄糖苷和（E）-2，3，5，4-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷等，特别是5-甲氧基酸模素-8-O-β-D-葡萄糖苷可以通过促进毛囊中的DPC增殖来刺激毛发生长。Park等[8]将何首乌提取物局部施用于C57BL6/N小鼠背部脱毛的皮肤上，通过免疫组织化学方法检测何首乌提取物对衰老过程的影响，测定β-连环蛋白和Shh的表达，结果显示何首乌提取物通过诱导C57BL6/N小鼠的生长期来促进毛发生长。刘莉等[9]研究了生姜对C57BL/6J小鼠毛发生长的影响，通过对小鼠背部脱毛，给予不同浓度的生姜汁样品涂抹，并以章光101作阳性对照组，蒸馏水作空白对照，观察其对小鼠毛发生长周期和生长速度的影响，并且采用组织学检查其对毛囊和黑色素的影响。结果显示14d后涂生姜汁的各组皮肤开始变黑，19d后开始长出毛发，29d生姜各组均长满毛发。Mitchell AJ等[10]在利用复方甘草酸苷治疗斑秃的研究中发现，复方甘草酸苷是通过抑制磷脂酶（Phospholipase）A2的活性，阻断花生四烯酸（Arachidonic Acid）的代谢水平来激发毛囊细胞的活性。程毅[11]通过MTT 比色分析法检测不同浓度复方甘草酸苷（0.5～100?g/ml）对人毛乳头细胞增殖的影响，研究结果显示复方甘草酸苷能通过调节毛乳头细胞的活性，诱导毛发生长，且当复方甘草酸苷在0.5～20?g/ml浓度内，促增殖作用呈现剂量依赖性，以20?g/ml组刺激作用最强，当浓度继续增大，其促增殖作用反而减弱。

1.3 毛发移植技术：毛发外科移植技术起源于19世纪20年代。其中已经广泛应用的植发技术主要有三种，即头皮缩减术、头皮自体移植术以及毛囊单位移植技术[12]。毛发外科移植技术一般可从本体切取，排异性较少，但如果患者受区面积较大，植发时间久，对于消费者和医生都需要体力和耐力的考验，还有植发后激活毛囊也是一大难题。王勇等[13]探究了一种大面积植发新技术，采用 FUT+FUE 的方法，一次提取的毛囊数量可达4000～5000FUs，甚至更多（少数枕部头发资源很差的除外），比仅采用 FUT 或 FUE 的方法所提取的毛囊量多30%～40%，在植发面积不变的情况下，毛发覆盖率可增加30%～40%，术后植发区可达到更理想的密度和覆盖率，且取发区切口瘢痕细小，头发覆盖度良好。Rassman等[14]采用毛发移植器将事先分离好的移植物放入器械中，沿着所作切口或小孔将移植物植入其中，大大地提高了移植效率，降低操作者的劳动强度，但对移植物的制备要求较高，而且在移植过程中对移植物有一定的损伤。微型移植物（Mini-grafting）又叫多毛囊单位移植（multi-FU grafts，MFUs），临床上常用的有微小移植器、标准移植器、狭缝移植物以及圆形移植物，这种方法具有移植物容易植入，提高效率的作用，但往往容易产生毛囊横断[15]。目前，毛发移植技术还在逐渐成熟，各种技术也在不断发展。

1.4 物理治疗手段

1.4.1 针灸疗法：针灸可疏通经络，调理气血，联动脏腑，改善局部末梢循环，激活毛母细胞的活力，从而达到促进毛发生长的作用[16]。李红等[17]在脱发区用围刺飞针加电针治疗的方法成功治愈斑秃患者129例， 总有效率达86.7%。李义等[18]用梅花针叩刺脱发区，斑秃治疗有效率达97%，其中痊愈率73%。何慧英等[19]用维生素B12进行穴位注射治疗斑秃60例， 其治疗总共为3个疗程，有效率达90%。

1.4.2 光疗法：光疗法（light therapy）是利用太阳光或人工辅助光（红外线、紫外线、可见光、激光）防治疾病和促进机体康复的方法。对于斑秃患者通过PUVA紫外光、308nm准分子激光和点阵激光等光疗法可以促使头发的生长。Sornakumar等[20]采用日光照射头巾帽的疗法（Turban Puvasol），实验结果显示，在治疗2个月时2例患者都有毳毛长出，女性患者在治疗4个月时头发明显长出，男性在治疗6个月时几乎完全长出头发。研究表明PUVA可诱发病变局部发生反应，能有效激活局部组织细胞活力，促进局部皮肤毛细血管循环，促进局部组织愈合，而达到治疗目的[21]。Byun等[22]用308nm准分子激光治疗10例斑秃患者，结果显示，8例患者完成治疗，试验组中6例患者有大于50%的头发长出。在治疗过程中只发生了轻微的不良反应，无明显的不适。1个月后可观察到头发生长，3个月后病灶区有30%～40%的毳毛长出，经过6个月的治疗，所有的病灶完全长出头发。

随着生物技术的日趋成熟，国内的生发技术更加着重于从细胞甚至是基因工程上进行，尤其是基因工程上对毛囊干细胞基因的调控，这将会突破原有的生发技术领域，从根本上解决生发问题，而传统的中药提取物，物理及化学疗法也应结合生物技术，使其方法更加完善，更加被人们所了解。

1.5 毛囊干细胞技术：毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是一种具有体外增殖能力强和自我更新快速等特点的未分化母细胞，它主要存在于毛囊外根鞘的隆突部[23]。通过基因调控，诱导毛囊干细胞的定向增殖，可以重新分化为毛囊，让头发重新生长。毛囊的体外培养模型主要有两类：一类是人头皮模型，另一类是小鼠触须模型，由于小鼠触须毛囊体积大，容易分离，小鼠触须常作为体外培养模型。郑宣等[24]运用毛囊干细胞体外培养技术，采用DMEM12/F12培养基培养经消化酶处理的1周龄的SD大鼠的触须部皮肤细胞，并加入不同浓度的KSR血清替代物等，待贴壁生长一段时间后，用IV型胶原差速贴壁法分离纯化大鼠毛囊干细胞（rHFSCs），最后用荧光染料来鉴定Q-PCR检测相关基因表达。通过此方法得到的高纯度rHFSCs，细胞增殖能力强，可以用于构建人工毛囊等种子细胞。何红梅等[25]用何首乌提取液探讨其对小鼠毛囊生长和毛发生长周期的影响，用到了毛囊干细胞技术，用毛囊干细胞的生长时间和速度表征何首乌提取液对其影响大小。朱培成等[26]用中药益发复方含血清对大鼠毛囊干细胞增殖以及对β1整合素mRNA的调控作用，实验采用二步消酶法获取毛囊外根鞘细胞，再用IV型胶原黏附法分离毛囊干细胞，而且过程中用到MTT法描绘生长曲线，用RT-PCR檢测各培养细胞表达情况。目前，毛囊干细胞技术不断发展，基本可以有效、直接地表征出外界条件对毛囊干细胞生理特征的影响。

2 生发评价模型及发展现状

脱发问题越来越常见，但治疗方法有限，生发的研究进展缓慢，究其原因之一是缺乏合适的生发评价模型。下面主要介绍目前国内外比较常用的生发评价模型。

2.1 细胞模型

2.1.1 NIH 3T3成纤维细胞模型：K+通道开放是调节毛发生长的重要因素，它是通过促进NIH 3T3成纤维细胞的有丝分裂[27-28]来促使头发的生长。动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是K+通道激活剂，在毛囊中经硫酸转移酶催化，生成活性代谢产物硫酸米诺地尔，可直接使血管平滑肌上 ATP敏感性 K+通道开放，可增加K+的通透性。而当有Ca2+存在时，表皮生长因子会抑制毛发的生长[29]。所以，阻止Ca2+流入细胞内，使细胞中游离Ca2+浓度下降，增加皮肤及毛发滤泡的血液供应，能使毛发生长加快[30]。因而，可以通过分析受试物是否能促进NIH 3T3成纤维细胞有丝分裂作为评估其是否具有促进毛发生长的重要指标之一。

2.1.2 MTT细胞比色法：MTT名为噻唑蓝，是一种黄色染料。其原理是利用活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性黄色的MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲并沉积在细胞中，而死细胞不会产生琥珀酸脱氢酶，从而可通过建立MTT的还原量与活细胞数目的关系，测量出活细胞数量。MTT细胞比色法是一种用于检测细胞存活和生长的有效方法，由于其具有快速简便、耗材少、周期短等特点，已经成为可以替代常规细胞增殖度法的有效方法[31]。

2.2 毛囊体外培养模型：毛囊体外培养模型主要是采用动物离体毛囊器官进行培养，以毛囊平均生长长度为客观指标，以毛囊生长形态评分作为主观指标共同评价样本的促毛发生长的作用。常见的毛囊器官模型有人头皮毛囊[32]、小鼠触须毛囊[33]、猪毛囊[34]。一般人头皮毛囊标本来源比较少，但是最符合临床试验的要求。鼠类动物来源丰富，生长年龄容易控制，近郊系小鼠个体差异小，尤其以C57BL/6小鼠常作为实验动物的模型，触须垫处的组织较为疏松、脆嫩，容易用显微器械进行分离。猪和人的皮肤、毛囊在结构、生理、毛囊周期及交叉抗原等方面有许多相似，故猪毛囊也常用于实验研究，但由于其组织较致密，难以采用显微器械进行分离。

2.3 化学法筛选模型：5α-还原酶抑制剂对皮肤科常见脱发和痤疮的治疗有一定的作用[35]。在动物实验中，已经证明对5AR1 具有抑制作用的红花提取物对大鼠的毛发再生有显著的效果[36]。实际上，5α-还原酶存在三种同功酶：Ⅰ型酶（5AR1），Ⅱ型酶（5AR2），Ⅲ型酶（5AR3）。5AR1 和5AR2其主要功能都是将睾酮还原为二氢睾酮（DHT），其与雄激素受体结合后发生一系列反应调节细胞增殖与分化，阻断毛囊从休止期向生长期过度，还促进皮脂腺细胞增殖，使皮脂分泌旺盛。因此，测定5α-还原酶的活性，可以作为防脱生发功效成分的模型。

2.4 动物实验模型：动物模型是生物医学研究中不可或缺的工具。因为小鼠和人的基因相似度有99%，对它们的生理学和遗传学也有广泛的研究，能轻易地和人类比较，通常用小鼠作为动物模型的研究对象。目前，比较常用的生发评价模型为C57BL/6J小鼠毛发生长模型，其建立模型方法主要是取等体积的C57BL/6J雄雌小鼠若干只，用6%硫化钠溶液适量均匀涂抹于小鼠背部进行脱毛，面积约2cm×3cm，作用2min后立刻用水冲洗干净，然后将一边作为对照组，另外一边为实验组，每天2次涂抹等量0.9%生理盐水以及对应提取液，时间为整个毛发生长周期，长出毛发以后每隔3天测量一次其毛发长度，直至实验结束。各组小鼠取3个拔毛部位，每个部位10根进行测量，并进行统计学分析，采用t检验判断均数差异的显著性，P<0.05表明各组间差异具有统计学意义。有实验研究表明豚鼠具有与人类同样的生发周期性，可以选用豚鼠作为替代人类生发实验模型[37] 。

2.5 人体临床实验：人体临床试验是评价毛发生长的最直观、最重要的方法，也是验证生发原料有效性和安全性必不可少的步骤。在功效判定的步骤中，大多数采用肉眼判定或皮肤镜图像分析的方法。该方法简单方便，容易操作，但是其实验数据往往会受到某些主观因素的影响，因而采用空白对照，排除干扰因素的影响非常重要。孟如松等[38]的研究中采用了毛发分析系统评价育发洗发液对雄激素脱发的影响，其具体评价方法为：采用随机单盲对照方法，选取46名受试者，分为治疗组28名，对照组18名，填写CRF表，拍摄临床照片，进行毛发镜检测，每天用其生发液1次，每次洗发剂停留时间约5min， 每月复查1次，6个月为1个疗程，观察点分为月初、月中和月末，对所有受试者进行症状记录以及病情严重程度分级量化评分以及毛发镜下情况进行记录，记录两组人员额角、百会、头旋部固定区域内毛发总量以及毛发变异率，毛发密度的比较；记录额角、百会，头旋部固定区域症状变化、头发颜色、瘙痒、头皮麻木等，按照相关标准[39]进行计算，根据其毛发计算方法以及统计分析方法进行评价，且该方法实现性高，意义重大。

在目前的生发研究中，还是没有统一、高效的评价模型，导致我们局限在固有的评价模型当中，而且每个模型均有不同的对象，实行的效率也各有不同，因此必须要建立一个由细胞-组织-个体的统一评价模型，全面高效地进行一致评价，从而使我们的数据更具有代表性，才能更好地从多方面统一探究得出适合的毛发生长状况及结果。

3 展望

头发影响仪容，同时也是人体健康的重要指标之一。当今社会，不同人种、不同性别，都很大程度地受到脱发的困扰，但是防脱生发领域的研究却较少。在研究方面，由于没有合适的生发模型进行药物的筛选与评价，也没有合适的防脱生发产品可供消费者选择，导致生发技术进展缓慢。随着细胞学、生物学技术的不断发展，防脱生发领域的研究将会快速发展。在治疗方面，目前人们更倾向于购买天然防脱生发产品治疗脱发，接受生发技术手段来治疗脱發的人为少数。天然、绿色、安全是当今化妆品的发展主题。我国中草药资源丰富，中医理论博大精深，用于防脱生发领域有副作用小，疗效显著的特点。在回归自然，追求可持续发展的思潮影响下，中草药防脱产品将有更广阔的前景。

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[收稿日期]2018-02-26 [修回日期]2018-06-02

编辑/李阳利