复方苦参注射液治疗淋巴恶性肿瘤真实世界临床用药人群特征研究＊

王 攀，谢雁鸣，张 寅＊＊，陈 岑，庄 严，荆志伟

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院 北京100091；3.中国人民大学统计学院 北京 100872；4.中国人民解放军海军总医院 北京 100048）

淋巴恶性肿瘤是起源于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]。在发达国家，淋巴恶性肿瘤患者死亡率仅次于肺癌、大肠癌、乳腺癌，高居全部恶性肿瘤第6位，我国淋巴恶性肿瘤的发病率、死亡率亦呈逐年升高态势，罹患人口基数较大，疾病负担相对沉重[2]。

复方苦参注射液（岩舒）（Compound Kushen Injec⁃tion，CKI），具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功效，收载于卫生部药品标准[3]，由苦参、白土苓提取加工制成，其有效成分包括氧化苦参碱、氧化槐果碱、苦参碱和皂苷等[4]，具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗炎、镇痛、免疫调节等多种药理作 用[5，6]。临床被广泛应用于治疗包括淋巴恶性肿瘤在内的多种类型恶性肿瘤。CKI具有多活性组分，多作用靶点等特点，其对淋巴恶性肿瘤的治疗机制表现为多效性、复杂性、双向调节性的显著特征，从而发挥抗癌、增效、减毒的作用[7]。

鉴于解析复方苦参注射液治疗淋巴恶性肿瘤用药特征与人群特征的重要临床意义，本研究拟基于医院信息系统（Hospital Information System，HIS）大型集成数据仓库开展相关的真实世界探索性分析，以为CKI在淋巴恶性肿瘤治疗过程中的合理应用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 HIS集成数据仓库与真实世界研究

HIS集成数据仓库即医院信息系统经积累的大量临床数据而汇聚成的具有大量临床电子数据的仓库，可利用电子计算机和通讯设备给医院各部门提供患者诊疗信息、给政府部门提供相应管理信息等。随着信息技术的高速发展，我国各级医院已经步入了网络化信息管理时代，医院信息系统成为信息化管理的重要载体[8]。真实世界研究（Real World Study，RWS）是进行中药上市后临床再评价研究的一种新理念[9]。基于HIS集成数据仓库在广大人群中进行RWS可以较真实地、有效地收集药品安全性、有效性和临床用药特征等相关信息，为药品的合理应用提供参考。

1.2 数据来源

基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的HIS集成数据仓库，提取来自全国范围22家三甲医院，入院第一诊断为淋巴恶性肿瘤，且使用CKI治疗的3674例患者电子医疗数据。

1.3 数据库结构规范化

首先进行数据结构规范化，整理后数据结构包括基本信息表、诊断信息表、医嘱用药信息表、化验检查信息表等，并以唯一ID作为数据表间关联索引[10]。

1.4 数据标准化

参考ICD-10，结合品种适应症特征，对疾病诊断名称进行数据标准化；参照《中国药典》对医嘱用药信息进行标准化：对于西药，将商品名称规范转化为化学名称，将同种化学名称药物合并，依据化学名称进行药理作用分类。

1.5 数据分析

应用SAS 9.3对患者入院一般信息、诊断信息、品种用药与联合用药特征信息进行基于频数与率的描述性分析统计，具体包括性别、年龄、入院病情、住院科室、住院天数、西医诊断、治疗结局、CKI使用剂量、CKI用药疗程、联合用药品种、联合用药药理作用等。

2 结果

2.1 人群基本特征

3674例CKI淋巴恶性肿瘤患者，包括男性2144人，女性1490人，性别信息缺失40人，男女性别比为1∶0.69；年龄分层以45-65岁区间患者最多，其次为18-45岁，合计占总数的68.29%。（表1）

表1 CKI使用人群年龄分布

表2 使用CKI患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

2.2 入院信息特征

入院病情以一般居多（86.36%）；多由门诊入院（95.67%）；科室主要为肿瘤科（52.75%），其次是血液科（14.92%）、放射科（6.78%）等；住院费用最常见的区间为10000-20000元（32.55%）、其次为10000元以下（19.24%）；住院费用类别最多的是医保（70.50%）；基于出院转归判定的住院患者临床治疗总有效率为66.15%。（表 2-6）

2.3 临床诊断特征

患者西医诊断涉及病种广泛，除淋巴恶性肿瘤外，频数较高的恶性肿瘤还包括发生于骨、肝、鼻、乳腺、皮肤、胃等组织器官的恶性肿瘤，以及肺部感染、胸腔积液、贫血等常见并发症。（表7）

2.4 CKI用药特征

CKI单次剂量以10-20 mL的居多，其次为20-30 mL；CKI疗程多为4-14天，平均为9.32天；主要联用西药品种为地塞米松、托烷司琼注射液、甲氧氯普胺片、胸腺肽注射液、环磷酰胺注射液等；主要联用西药药理作用包括抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、抗生素类药等。（表8-11）

表4 患者入院科室分布（按频数排序，节选前10位）

表5 患者住院总费用分布

表6 患者住院费用类别分布

表7 患者西医诊断分布（按频数排序，节选前20位）

表8 患者单次用药剂量分布

3 讨论

CKI治疗淋巴恶性肿瘤人群以中老年为主，符合目标适应症疾病特征，其原因包括：EBV病毒又称亲人类B淋巴细胞病毒，与人类淋巴恶性肿瘤的发生密切相关[11]。中老龄阶段自身免疫系统老化，免疫功能显著下降，这在老年性EBV阳性淋巴恶性肿瘤发病机制中起重要作用。随着年龄增长，B细胞多样化降低，B细胞克隆性增殖，同时T细胞发生特异性修饰，包括辅助/诱导(CD)及抑制/细胞毒性(CD)细胞在内的总T细胞减少，继而导致机体处于高风险病毒感染状态，潜伏EBV活化，导致淋巴恶性肿瘤较青年人群更易发生[11]。另一方面，中医认为淋巴恶性肿瘤是由正气内虚，加之外感邪毒、饮食失调、情志内伤等，导致水湿内停、聚湿生痰，痰邪瘀毒留驻经络、肌肤，故生本病[12]。伴随年长，正气减弱，气血生化不足，病邪易留滞体内，故中老年多发本病。

表9 患者的疗程分布

表10 联用西药名称分布（按频数排序，节选前20位）

表11 联用西药药理作用分布（按频数排序，节选前20位）

CKI治疗淋巴恶性肿瘤的使用科室较为广泛，主要分布于肿瘤科和血液科，符合品种定位。患者住院费用以1-2万元最为多见，住院费用类别以医保最为多见，提示多数患者临床治疗总体经济负担可能在相对可承受的范围之内。本研究结果提示主要西医诊断方面，除高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化等基础疾病外，淋巴恶性肿瘤患者多见发生于肺、骨、肝、乳腺、皮肤等组织器官的其他恶性肿瘤，其原因与淋巴组织分布的解剖结构相关。譬如淋巴组织在胸腔内广泛存在，肺是淋巴恶性肿瘤最常侵犯的部位。淋巴恶性肿瘤可通过支气管—血管鞘的淋巴管，由纵隔淋巴结直接蔓延或直接通过肺门间质扩散，进而对肺部进行侵犯，形成大小不等的结节，甚至形成厚或薄壁空洞[13]，进而引起肺恶性肿瘤。肺部感染、贫血等恶性肿瘤的重要并发症亦相对常见。上述特征提示CKI在不同合并病、不同并发症淋巴恶性肿瘤均得到相对广泛应用。

入院病情以一般居多（86.36%），其次是急危（13.64%），说明CKI真实世界广泛用于治疗不同病情严重程度的淋巴恶性肿瘤患者。在用药剂量、疗程方面，CKI单次用药剂量多为10-20 mL，用药疗程多为4-14天，基本符合说明书规定，但亦有个别超出说明书使用情况，这可能与临床医师根据病情做出的个人决策与用药习惯有关，值得临床医师、药师与品种制药企业关注。

联合用药方面，与CKI联用的西药主要是地塞米松、托烷司琼注射液、甲氧氯普胺片、胸腺肽注射液等。淋巴恶性肿瘤临床化疗常因伴发严重的消化道反应而影响患者依从性与生活质量[14]，联合应用地塞米松、托烷司琼注射液、甲氧氯普胺片是控制化疗药物的胃肠道反应的重要方案[15,16]。胸腺肽注射液用于淋巴恶性肿瘤的辅助治疗，可促进T细胞及NK细胞的分化与成熟，并增强Th细胞的功能，实现免疫调控[17,18]。CKI联用环磷酰胺等化疗药物治疗淋巴恶性肿瘤疗效确切，亦有相应临床报道[19]。因此CKI临床联用抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、抗生素类药治疗等治疗淋巴恶性肿瘤，可共同发挥提高临床治疗总有效率，缓解化疗副反应，控制并发症、提高生活质量的目的。

本研究优势为：样本全部来源于大型三甲医院HIS，样本量大、信息完整、诊疗水平相对较高、医疗数据质量佳，可反映CKI真实世界用药人群现状，从而为以CKI为代表的中药大品种临床用药特征掌握提供重要参考。本研究的不足为：HIS非基于目的性临床科研导向的专用数据，而是对临床一线诊疗过程的实际记录，存在的数据混杂、缺失等问题需要在分析前进行妥善处理。

4 结论

本研究揭示了CKI治疗淋巴恶性肿瘤真实世界临床用药特征，人群人口学特点符合淋巴恶性肿瘤疾病规律，CKI真实世界临床用药剂量、疗程范围基本符合其说明书相关界定，基于出院转归判定的住院患者临床疗效相对确切，临床联合用药广泛。

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