原发性高血压患者血清Fractalkine水平与血管内皮功能损伤的相关性研究*

吴淼，钟江华，彭振宇，黄康，陆士娟

[海南省海口市人民医院（中南大学湘雅医院附属海口医院） 心内科，海南 海口 570208]

原发性高血压患者血清Fractalkine水平与血管内皮功能损伤的相关性研究*

吴淼，钟江华，彭振宇，黄康，陆士娟

[海南省海口市人民医院（中南大学湘雅医院附属海口医院） 心内科，海南 海口 570208]

目的研究原发性高血压患者Fractalkine（FKN）与血管内皮功能的相关性。方法 纳入50例原发性高血压患者作为高血压组，50例健康体检者为对照组。使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清FKN水平，使用高效液相色谱法测定血浆非对称性二甲基精氨酸（ADMA）水平，硝酸还原酶法测定血清一氧化氮NO水平。使用高分辨超声检测肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能（FMD）及非内皮依赖性舒张功能（NMD）。38例原发性高血压患者（剔除12例）接受3个月的规范降压治疗。比较治疗前后收缩压、FKN、ADMA、NO、FMD的变化水平，进一步分析FKN治疗前后变化量绝对值与收缩压、ADMA、NO、FMD变化量绝对值的相关性。结果与对照组比较，高血压组的血清FKN、血浆ADMA水平升高（P＜0.05），FMD、血清NO水平降低（P＜0.05）。FKN与ADMA、收缩压、舒张压呈正相关（r=0.785、0.730和0.785，均P=0.000），与NO、FMD呈负相关（r=-0.800和-0.783，均P=0.000）。经过3个月的降压治疗，发现收缩压、舒张压、FKN、ADMA比治疗前降低，NO、FMD比治疗前升高。其中FKN治疗变化绝对值（△FKN）与△收缩压、△舒张压、△FMD、△ADMA、△NO呈正相关（r=0.720、0.405、0.707、0.687和0.726，P=0.000、0.012、0.001、0.032和0.001）。结论原发性高血压患者血清FKN水平的升高与血管内皮功能的损伤可能有关。降压治疗可改善原发性高血压患者的内皮功能，降低血清中的FKN水平。

原发性高血压；Fractalkine；非对称性二甲基精氨酸；内皮依赖性血管舒张功能；一氧化氮

原发性高血压患者血管壁应力和剪切力升高，促使血管活性物质释放增多，早期可发生血管内皮功能紊乱[1]。目前早期评估内皮功能成为研究的热点。内皮功能检测方法主要包括两种方法，检测血管内皮细胞合成的血管活性物质和通过超声测量血流介导的血管舒张功能。后者是评价血管内皮功能的重要无创方法[2]。Fractalkine（FKN）是1997年发现的趋化因子CXC3亚类中的唯一成员。近期研究提示，高血压可引起FKN表达增多，同时FKN表达增多可导致内皮细胞紊乱而加重高血压，形成恶性循环[3-4]。目前国内外关于FKN与高血压内皮功能的研究仅存在于体外实验以及动物模型中，尚无评价原发性高血压患者血清FKN水平与血管内皮功能的研究。本文拟研究原发性高血压患者FKN与血管内皮功能的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

符合2010年中国高血压防治指南中关于原发性高血压的诊断标准，选择2013年1～12月海南省海口市人民医院心内科住院或门诊的初诊高血压或自行停用降压药物≥2周的高血压患者，共50例。排除继发性高血压、心力衰竭、糖尿病、脑梗死、肿瘤、严重肝肾功能不全者、近1个月接受过他汀类药物及不配合试验者。选取同期体检中心健康对照者50例。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 姓名、性别、年龄、身高、体重、体重指数（BMI）、收缩压、舒张压、家族史、既往史、吸烟史、饮酒史、服药史、月经史、血常规、肝肾功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、心电图、胸片、心脏彩超、联系电话、家庭住址等。

1.2.2 降压治疗 50例高血压患者中，共剔除12例患者，其中7例血压轻度升高的患者使用生活方式改变，3例不配合，2例失访。38例患者经3个月的规范降压治疗。降压方案使用钙离子拮抗剂，ACEI/ARB或利尿剂，单独使用或者联合使用。

1.2.3 肱动脉内皮依赖性血管舒张功能（FMD）及非内皮依赖性血管舒张功能（NMD）测定 肱动脉血管内皮功能测定采用SONOS-5500型多普勒超声诊断仪，周围血管高频探头（4～10 MHz），同步记录心电图。用二维超声成像检测肱动脉内径，探查深度4cm，在心室舒张末期（即同步心电图R波顶点时）检测肱动脉内径血管前后内膜间的宽度，每次测量取同一部位，超声探头始终处于固定位置，分别测量3个心动周期，取其平均值作为基础值（D0）。然后将血压计袖带缚于患者右前臂肘关节下2～3 cm，给袖带充气至250 mmHg后，维持4 min后迅速放气，60～90 s时测定肱动脉内径（D1）。休息15 min，待血管内径恢复试验前水平时，嘱患者舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后再次记录肱动脉内径（D2）。反应性充血试验诱发的FMD=（D1-D0）/D0×100%，硝酸甘油介导的NMD=（D2-D0）/D0×100%。以上操作均由固定人员实施。

1.2.4 FKN、非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine ADMA）、一氧化氮NO测定 采集清晨空腹肘静脉血。血清FKN测定使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，采用高效液相色谱法分析法测定血浆ADMA浓度。血清NO浓度测定采用硝酸还原酶法测定。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，双变量相关采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

高血压组与对照组的性别、年龄、空腹血糖、餐后2 h血糖、体重指数（body mass index，BMI）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肌酐（serum creatinine，Scr）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组收缩压和舒张压比较，差异有统计学意义（P＜0.05）,高血压组高于对照组。见表1。

2.2 观察前两组血清FKN、ADMA、NO和内皮功能水平比较

两组血清FKN、血浆ADMA水平比较，高血压组高于对照组（P＜0.05）；两组血清NO水平比较，高血压组低于对照组（P＜0.05）；两组FMD水平比较，高血压组低于对照组（P＜0.05）。两组NMD水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 血清FKN与年龄、收缩压、舒张压、ADMA、FMD、NO的相关性

血清FKN与年龄、收缩压、舒张压、ADMA呈 正 相 关（rs=0.335、0.730、0.785和 0.785， 均P=0.000），与FMD、NO呈负相关（r=-0.783和 -0.800，均P=0.000）。

2.4 高血压组降压治疗前后血压及内皮功能的变化

高血压组经过3个月的降压治疗后，收缩压、舒张压、FKN、ADMA比治疗前降低，NO、FMD比治疗前升高（P＜0.05）。见表 3。

2.5 高血压组治疗前后血压与内皮功能变化量绝对值的相关性分析

分析FKN与收缩压、ADMA、NO和FMD治疗前后变化量绝对值的相关性。其中△FKN与△收缩压、△舒张压、△FMD、△ADMA、△NO呈正相关（r=0.720、0.405、0.707、0.687 和 0.726，P=0.000、0.012、0.001、0.032和0.001）。见附图。

表1 两组患者基线资料比较 （n =50）

表2 观察前两组血清FKN、ADMA、NO和内皮功能比较 （n =50，±s）

表2 观察前两组血清FKN、ADMA、NO和内皮功能比较 （n =50，±s）

对照组 140.74±38.31 0.20±0.07 54.24±5.40 8.20±0.87 14.95±1.09高血压组 414.24±98.65 0.44±0.10 31.64±5.80 5.49±0.47 15.39±1.43 t值 18.274 12.660 20.144 19.259 1.750

表3 高血压组治疗前后血压、FKN、ADMA、NO和FMD比较 （n =38，x±s）

附图 治疗前后△FKN与△收缩压、△舒张压、△FMD、△ADMA、△NO的Spearman相关分析散点图

3 讨论

原发性高血压患者由于血管壁应力和剪切力增加，血管活性物质释放增多，早期即发生血管内皮功能紊乱。完整的血管内皮功能对维持正常的血管稳态起着重要作用。内皮功能紊乱不仅可导致异常的血管收缩、血小板聚集、平滑肌细胞增殖，且能增加外周血管阻力，加速高血压进程，启动动脉粥样硬化，认为是大多数血管疾病的前兆[5-6]。

目前临床中早期检测内皮功能紊乱和早期干预已成为研究的热点。检测方法主要包括以下2个方面：一方面，血管内皮细胞合成的血管活性物质（如NO）可以反应内皮功能。NO是血管内皮释放的重要内源性舒血管物质，是正常内皮功能的标志物之一。NO减少或生物利用度下降会导致内皮依赖性血管舒张功能障碍。因此检测血清中NO水平是评价内皮功能的重要方法[2]。另一方面，原发性高血压患者血管内皮功能受损会导致FMD降低，通过超声检测肱动脉FMD可以反映患者内皮功能，这是评价血管内皮功能的重要无创方法[7-8]。与以往研究结果一致，本研究结果提示，原发性高血压患者血清NO及肱动脉FMD均较正常对照组降低。

ADMA是合成NO的底物左旋精氨酸的类似物，能竞争性抑制NO合成酶的活性，减少NO合成，最终导致内皮依赖性血管舒张功能下降[9]。体内和体外研究表明ADMA可以损伤血管结构，诱导氧化应激，促进血管炎症反应并加强脂质摄取[10]。因此，近年来ADMA成为评价内皮功能的重要指标之一。本研究结果显示，原发性高血压患者血浆中ADMA水平比对照组升高，并且和肱动脉FMD、血清NO呈负相关，提示ADMA可能在原发性高血压患者内皮功能损伤过程中起一定作用。

FKN最开始认为是一种趋化因子，其后发现其在炎症反应中起重要作用[11-14]。SULLIVAN等[15]发现，自发性高血压大鼠肠系膜动脉FKN水平高于正常血压WKY大鼠。上述研究提示，高血压可引起FKN表达增多，同时FKN表达增多可导致内皮细胞紊乱而加重高血压，形成恶性循环。目前尚无报道FKN在原发性高血压患者血清中的表达水平。本研究结果显示，与正常人群比较，FKN在原发性高血压患者血清中的水平升高。且与NO、FMD呈负相关，而与ADMA呈正相关。

为进一步明确FKN和血管内皮功能之间的关系，本实验比较了高血压患者治疗前后FKN和血管内皮功能变化的关系。经过规范的降压治疗后，患者的血压基本控制在正常范围，FKN降低，而反应内皮功能的指标NO、AMDA、FMD均较治疗前有了改善。进一步通过Spearman秩相关分析发现，FKN变化的绝对值与收缩压、NO、AMDA、FMD的变化存在相关性。提示高血压可以对患者的内皮功能造成损伤，而通过降压药物降低血压后，内皮功能得到改善。并且内皮功能改善和FKN降低具有相关性。提示FKN在预测高血压内皮功能损伤中可能具有一定的作用，FKN可能是血管内皮功能损伤的早期标志物之一，但仍需要进一步地明确。

本研究结果显示，降低血压可以改善内皮功能，并且减少FKN水平。提示血清中FKN可能参与了高血压内皮功能损伤过程，可能是血管内皮功能损伤的标志物之一。FKN是否具有致内皮功能损伤的作用，干预FKN是否影响内皮功能，未来是否能用于动脉粥样硬化的危险分层，还有待更多的基础和临床研究来明确。

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Correlation between serum Fractalkine and impiared vascular endothelial function in primary hypertension patients*

Miao Wu, Jiang-hua Zhong, Zhen-yu Peng, Kang Huang, Shi-juan Lu
[Department of Cardiology, Haikou People’s Hospital (Aff i liated Haikou Hospital, Xiangya School of Medicine of Central South University), Haikou, Hainan 570208, China]

ObjectiveTo assess weather Fractalkine is involved in the impaired vascular endothelial function in primary hypertension patients.MethodsFifty primary hypertensive patients and 50 healthy volunteers were recruited. Serum Fractalkine was determined by ELISA. Plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). Serum nitric oxide (NO) was determined by nitrate reductase method. Brachial artery fl ow-mediated vasodilation (FMD) and non-endothelium mediated vasodilation(NMD) were determined by high-frequency ultrasonography. Thirty-eight hypertensive patients (12 of the 50 patients were excluded)

3 months of standard antihypertensive treatment. Correlations of the Fractalkine change with the changes in NO, ADMA, FMD and systolic pressure levels before and after antihypertensive treatment were evaluated.ResultsBaseline characteristics of the two groups were similar. Serum Fractalkine level and plasma ADMA level in the primary hypertension group were higher than those in the controls (P＜ 0.05). FMD and serum NO level in the primary hypertension group were lower than those in the controls (P＜ 0.05). Fractalkine was positively correlated with ADMA, systolic blood pressure and diastolic blood pressure (r= 0.785, 0.730 and 0.785,P= 0.000), but negatively correlated with NO and FMD (r= -0.800 and -0.783,P= 0.000). After antihypertensive treatment for 3 months, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, Fractalkine and ADMA levels decreased,whereas NO and FMD were improved. The decline in Fractalkine level was positively correlated with the decrase of systolic blood pressure, diastolic blood pressure and ADMA, increase of FMD and NO (r= 0.720, 0.405, 0.687, 0.707 and 0.726;P= 0.000, 0.012, 0.032, 0.001 and 0.001).ConclusionsFractalkine is a sensitive surrogate marker of endothelial dysfunction in primary hypertension. Antihypertensive therapy improves endothelial function in patients with essential hypertension, and decrease the serum Fractalkine level.

primary hypertension; Fractalkine; asymmetric dimethylarginine; flow-mediated vasodilation;nitric oxide

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.020

1005-8982（2018）01-0103-05

2016-12-22

2013年度海南省海口市重点科技计划项目（No：2013-59）

陆士娟， E-mail：l_shijuan@outlook.com；Tel：0898-66151132

R544.1

A

（张西倩 编辑）