三氟重氮乙烷在环丙烷化反应中的应用

孙 龙，王晓霞，张宝秀

（长治学院 化学系，山西 长治 046011）

三氟重氮乙烷在环丙烷化反应中的应用

孙 龙，王晓霞，张宝秀

（长治学院 化学系，山西 长治 046011）

文章对三氟重氮乙烷在环丙烷化反应中的相关研究进行梳理，并对相关研究的重点及问题加以分析。

三氟甲基；三氟重氮乙烷；环丙烷化反应

1 引言

三氟甲基因其具有强电负性以及稳定的C-F键等一系列性质，将其引入化合物结构中可以显著改变该化合物的酸性、亲脂性、极性等，目前含三氟甲基的化合物已广泛的应用到医药、农药以及材料等领域[1-3]。三氟重氮乙烷是一种重要的三氟甲基合成子，它有非常好的反应活性，被广泛用于构建各类含三氟甲基的化合物[4]。

2 三氟重氮乙烷参与的环丙烷化反应

环丙烷及其衍生物大量存在于各类天然产物和合成药物中。向这类结构中引入三氟甲基可以明显改善分子的生物活性，因此构建含三氟甲基的环丙烷化合物具有重要意义。三氟重氮乙烷作为一种重要的卡宾前体，可以与各类烯烃和炔烃发生环加成反应，从而构建一系列含有三氟甲基的环丙烷骨架。

图1 卡宾的两种状态

1960年，Fields和Haszeldine对三氟重氮乙烷的光化学性质进行了研究[5]。他们发现，常温下，三氟重氮乙烷经光照释放出氮气，形成三氟甲基卡宾且以两种形式稳定存在（图1）。

1964年Fields等人又研究了三氟重氮乙烷的光化学性质[6]。他指出，三氟重氮乙烷的N≡N非常重要。而且他们发现，如果没有亲核试剂，缺电子的三氟甲基卡宾上的β位上的氟原子会迁移到α碳原子上，从而形成烯烃。这也解释了1960年他们研究三氟重氮乙烷在光照下产生a物质的原因。此外，他们还初步研究了三氟重氮乙烷在光照下对烯烃的环丙烷化反应，但收率很低（图2）。

图2 三氟重氮乙烷与烯烃的环丙烷化

关于三氟重氮乙烷的光化学性质研究后续报道较少，一些研究者逐渐将研究方向转向了金属卡宾，并将三氟重氮乙烷运用到金属卡宾的研究中。进入21世纪，三氟重氮乙烷在金属卡宾的研究中相继被报道。

图3 金属催化三氟重氮乙烷的反应

2006年，Simonneaux小组首次报道了金属催化三氟重氮乙烷对烯烃的不对称环丙烷化反应（图3）[7]。他们使用铁和铑的卟啉化合物为催化剂，当使用单一催化剂时，产物收率是24%-25%，且铑催化剂效果相对铁催化剂效果较差。两种催化剂催化反应的对应选择性中等（30%-79%）而非对映选择性相对较高（96%-98%）。作者对经聚合物固载修饰的两种催化剂继续研究，最后还是没有较大地改善反应收率（31%-52%），反而选择性有所降低（ee∶17%-61%，de∶88%-94%）。作者提出了金属卡宾是环丙烷化反应的关键中间体的结论。

2008年，Komarov小组报道了催化三氟重氮乙烷与烯烃环丙烷化反应的金属催化剂的适应性和局限性（图4）[8]。实验表明，使用10%mol的铑催化剂能催化活性较大的富电子烯烃以63%-91%的收率顺利生成取代环丙烷产物，而活性较低的环己烯只有在CuOTf的催化下才能以45%的收率转化成取代环丙烷产物。值得提出的是，以上几种环丙烷化产物的非对映选择性都适中（trans:cis=2∶1）。

图4 三氟重氮乙烷与烯烃的反应

图5 三氟重氮乙烷与脱氢脯氨酸类似物的反应

同年，Komarov小组将上述策略应用到含三氟甲基的氨基酸的合成中，研究了三氟重氮乙烷与脱氢脯氨酸衍生物的环丙烷化反应（图5）[9]。实验表明，当使用CuCl为催化剂时，几乎不发生环丙烷化反应，而发生一个O-H键插入反应。而当使用CuOTf做催化剂时，该反应能得到总收率为15%的两种异构体环丙烷化产物。

图6 三氟重氮乙烷与1,2-脱氢脯氨酸类似物的反应

此外，若底物是1,2-脱氢脯氨酸衍生物，此时催化量的氯化亚铜能顺利催化合成得到总收率为66%的三种三氟甲基取代的脯氨酸类似物（a∶b∶c=1. 0∶0.9∶0.7），只有延长反应时间才会得到O-H键插入产物。研究者对产物进行转化反应研究，以当量收率合成了相应的取代氨基酸（图6）。

Carreira课题组2010年发展了一种新型水相反应法，利用三氟乙胺盐酸盐原位得到三氟重氮乙烷，并以过渡金属为催化剂生成金属卡宾，最终实现其与烯烃，炔烃等的环丙烷化反应[10]。该反应策略使用水作为反应媒介，避免了预先制备及收集三氟重氮乙烷的繁琐步骤，为三氟甲基卡宾的应用提供了一个安全，高效，便捷的方法。同年，他们将这种新型水相反应法应用到三氟重氮乙烷与末端烯的环丙烷化反应（图7）。研究了以廉价易得的铁为催化剂，卟啉为配体的催化络合物对该环丙烷化反应的影响。实验表明，该络合物催化剂对三氟重氮乙烷进行手性诱导有着积极的作用，环丙烷化产物收率较高，且非对映选择性良好。

图7 铁催化三氟重氮乙烷与末端烯的反应

然而，三氟重氮乙烷对脂肪烯烃环丙烷化反应效果相当不好（图8）。研究者推测，这类烯烃活性太低，难以捕获金属卡宾；而金属卡宾随时分解，故反应很难进行。

图8 三氟重氮乙烷与脂肪烯烃的反应

2011年，Carreira课题组发展了新的钴与手性salen配体，并将这种新型钴络合物应用到催化三氟重氮乙烷与烯烃的不对称环丙烷化反应中，以高达97%的对映选择性得到手性三氟甲基取代的环丙烷产物（图9）[11]。

图9 钴催化三氟重氮乙烷与末端烯的手性不对称合成

值得注意的是，该反应使用的有机溶剂作为水的联合溶剂使反应收率降低。作者推测该反应的发生位点是在水面上。此外，研究者对该含三氟甲基的环丙烯产物做了相关了转化反应，反应收率均较高（图10）。

2011年，该课题组又报道了三氟重氮乙烷与双烯及烯炔的加成反应（图11）。反应以3%mol的FeTPPCl作为催化剂，室温下就可以中等到偏高的收率生成环丙烷化何物[12]。该反应适用性强，吸电子取代基和供电子取代基的底物均能较好地完成反应，得到末端烯烃加成产物，这类产物是有机合成中的有用中间体。

图10 取代的三氟甲基环丙烯的转化反应

图11 三氟重氮乙烷与双烯及烯炔的环丙烷化反应

2.2 氮杂环丙烷化反应

氮杂环丙烷是一种具有潜在生物活性的结构单元，而且也是一类重要的合成中间体。含三氟甲基的氮杂环丙烷其生物活性可能会有较大变化，因此该类化合物的合成具有较大意义。

2012年，Carreira小组报道了水相法原位生成的三氟重氮乙烷与亚胺的环加成反应（图12）[13]。该反应在三氟化硼乙醚的作用下，高效地合成了三氟甲基取代的氮杂环丙烷，收率均在中等以上。

图12 三氟重氮乙烷与亚胺的氮杂环丙烷化

这种合成策略为进一步合成三氟甲基取代的β-氨基酸提供了一种新的合成方法。

图13 三氟重氮乙烷与亚胺的手性不对称合成

同年，Dominique课题组报道了手性磷酸催化三氟重氮乙烷与亚胺的不对称的氮杂环丙烷化反应（图13）[14]。他们研究了苯基乙二醛一水合物与对甲氧基苯胺原位生成的亚胺与三氟重氮乙烷反应，产物的对映选择性高达99%。

3 结论

自从1943年Jones合成三氟重氮乙烷以来，迄今已在多种反应类型中得到应用，并且取得了一定的突破，尤其在构建含三氟甲基的环丙烷类化合物获得了显著成果。但是在三氟重氮乙烷的研究过程中必不可少的存在一些问题，如在金属卡宾反应中，如何控制三氟重氮乙烷在手性环境中定性或定量地导入反应体系；此外，在某一个体系中，三氟重氮乙烷参与的反应过于单一，以及如何在不对称领域中实现工业化等都是三氟重氮乙烷在实现高效构建含三氟甲基化合物中亟需解决的问。

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O6

A

1673-2014（2017）05-0031-04

长治学院校级课题“NO传感器的设计合成及在NO供体药物控释研究中的应用”（201417）;长治学院校级课题“2-氧代二氢喹啉作为弹头基团的EGFR激酶抑制剂的设计合成”（GJZXM201604）

2017—05—21

孙龙（1988— ），男，山西忻州人，助教，主要从事无机及分析化学教学研究。

（责任编辑 王璟琳）