CEA、CA19-9水平变化在乳腺癌早期诊断及治疗中的临床价值

黄秋菊，青 春，杜镇鸿

乳腺癌是临床上常见的妇女恶性肿瘤，起源于乳腺实质上皮，具有局部侵袭力与远处转移倾向。研究显示，乳腺癌的发病率约占全身恶性肿瘤的7.0%～10.0%，以乳腺肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大为主要临床症状，对患者的生活质量造成严重影响[1]。早期诊断、治疗对乳腺癌的发生、预后具有重要作用，临床发现癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）作为临床常见肿瘤标记物，在乳腺癌发展过程中发挥重要作用，其水平变化与病情具有密切联系[2]。本研究通过电化学发光免疫分析（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）技术对成都363医院核医学科50例乳腺癌与50例健康女性体检者进行CEA、CA19-9两种肿瘤标记物检测，并分析其单独及联合检测在乳腺癌中的诊断及预后价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院2016-01至2016-10收治的乳腺癌患者（n=50）与同期在我院体检的女性健康体检者（n=50）为研究对象。乳腺癌诊断参照中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）[3]，均经病理组织学检查确诊；疾病类型：浸润性导管癌19例，浸润性小叶癌15例，黏液腺癌16例；临床分期采用1959年国际抗癌联盟建议，并于1978年经修改的TNM国际分期法，即肿瘤（tumor，T）表示癌肿本身的生长情况，包括肿瘤大小和它的浸润；淋巴结（node，N）表示区域淋巴结的转移程度；转移（metastasis，M）表示远位脏器有无血行转移。50例乳腺癌患者TNM分期包括Ⅰ期8例，Ⅱ期22例，Ⅲ期15例，Ⅳ期5例。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）患者主要依据术前超声、穿刺活检、术后病理诊断和证实；（2）主要采用影像学检查证实患者复发转移；（3）化疗前患者的卡氏（Karnofsky，KPS）评分≥ 70分；（4）化疗前取得患者及其家属的知情同意。排除标准：（1）合并严重的肝肾功能障碍和其他原发性肿瘤者；（2）本研究前已接受过免疫治疗、化疗者；（3）治疗过程不能耐受者；（4）临床资料不全者。

1.3 检测方法 所有被检测者均在早晨8：00抽取3 ml肘静脉血，以4000 r/min，半径100 mm离心机进行10 min离心，提取血清，保存至－20℃待检。采用ECLIA技术检测CEA、CA19-9水平，仪器为Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析系统，试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司，操作步骤均严格按试剂盒说明书进行，两种肿瘤标记物的正常值为CA19-9＜27 U/ml，

1.4 观察指标 检测乳腺癌患者和健康患者的CEA、CA19-9浓度水平；分析乳腺癌患者不同病理类型、临床分期与外周血CA19-9、CEA水平的关系；观察并记录CEA、CA19-9肿瘤标记物单独及联合检测的灵敏度与特异度；检测手术治疗后0.5、3、6个月乳腺癌患者CA19-9、CEA水平变化。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，多组样本间均数比较采用单因素方差分析，随时间变化的指标水平比较采用重复测量方差分析进行比较，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用Person χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进行诊断试验分析，分析CA19-9、CEA单独及联合检测的灵敏度、特异度。以双侧P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 健康体检者年龄38～77岁，平均（54.16±8.52）岁。乳腺癌患者年龄34～75岁，平均（52.49±7.58）岁；两组年龄资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。乳腺癌患者治疗方式：根据患者肿瘤大小及位置选择手术方式，包括全乳切除术1例，单纯乳腺切除加腋窝淋巴结清扫（Auchincloss术）38例，Patey术11例。术后常规予蒽环类为主、蒽环类联合紫杉醇方案进行化疗，并佐以中药支持治疗。

2.2 乳腺癌患者术前与健康体检者CA19-9、CEA检测水平比较 乳腺癌组术前CA19-9（40.12±30.08）U/ml、CEA（10.48±3.47）g/L检测水平均明显高于健康体检组的 CA19-9（12.91±4.75）U/ml 及 CEA（4.68±2.24）g/L，差异均具有统计学意义（t=6.318，P＜0.001；t=9.930，P＜0.001）。

2.3 两种肿瘤标记物与乳腺癌类型及临床分期之间的关系 不同病理类型乳腺癌患者之间CA19-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但CEA水平比较差异具有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较显示：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、黏液腺癌的CEA水平逐渐呈现升高趋势（P＜0.05）。乳腺癌患者不同临床分期CEA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同临床分期CA19-9水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较显示：随着临床分期的增加，CA19-9水平呈现出显著升高趋势（P＜0.05，表1）。CEA＜5 g/L。乳腺癌组分别于治疗前，治疗后0.5、3、6个月抽血检测血清CA19-9、CEA水平；健康体检组仅检测一次。

表1 乳腺癌患者不同病理类型、临床分期外周血CA19-9、CEA水平比较

表1 乳腺癌患者不同病理类型、临床分期外周血CA19-9、CEA水平比较

注：CA19-9，糖类抗原19-9；CEA，癌胚抗原

组别 例数 CA19-9（U/ml） CEA（g/L）病理类型浸润性导管癌 19 36.24±20.88 7.95±5.12浸润性小叶癌 15 43.74±30.16 10.32±2.19黏液腺癌 16 39.85±19.26 12.87±4.38 F值 0.425 5.980 P值 0.656 0.005临床分期Ⅰ期 8 16.48±5.20 8.82±4.11Ⅱ期 22 31.53±13.52 11.24±3.76Ⅲ期 15 46.01±28.27 9.48±6.74Ⅳ期 5 54.81±18.30 10.02±1.87 F值 6.259 0.676 P值 0.001 0.571

2.4 对比两种肿瘤标记物单独及联合检测的灵敏度与特异度 CEA单独检测的灵敏度为88.3%，特异度为71.1%，ROC曲线下面积（area under curve, AUC）为0.763，切点值为4.2 g/L；CA19-9单独检测的灵敏度为96.3%，特异度为51.4%，AUC为0.801，切点值为31.46 U/ml。CA19-9的灵敏度高于CEA，但特异度较差，AUC结果说明两者单独检测的诊断价值中等，但CA19-9诊断效能更高一点；二者联合检测的灵敏度为97.6%，特异度为69.7%，约登指数为67.3，AUC为0.911，适合临床应用。

2.5 手术治疗后乳腺癌患者CA19-9、CEA水平变化由表2可知，分别于术后0.5、3、6个月复查乳腺癌患者CA19-9、CEA水平。6例由于各种原因失访，44例有完整随访资料，中位随访9（2～14）个月。术后0.5个月44例中有37例CA19-9水平高于或接近正常水平，32例CEA水平高于或接近正常；术后3个月有40例有随访资料，其中19例CA19-9水平在正常范围内，16例CEA水平在正常范围内；术后6个月31例有随访资料，其中30例CA19-9水平在正常范围内，23例CEA在正常范围内。对术后不同时间点CA19-9、CEA水平进行方差齐性检验，符合方差齐性，重复测量方差分析显示：时间与CA19-9水平、时间与CEA水平之间交互作用均有统计学意义（F=11.245，P＜0.001；F=9.741，P＜0.001）；采用LSD-t进一步两两比较，术后各时间点CA19-9、CEA浓度水平均较手术前显著降低（P＜0.05），且呈时间依赖性。

表2 乳腺癌患者手术前及手术后CA19-9、CEA水平变化

表2 乳腺癌患者手术前及手术后CA19-9、CEA水平变化

注：CA19-9，糖类抗原19-9；CEA，癌胚抗原；与手术前比较，①P＜0.05；与术后0.5个月比较，②P＜0.05；与术后3个月比较，③P＜0.05

组别 CA19-9（U/ml） CEA（g/L）手术前 40.12±30.08 10.48±3.47术后0.5个月 32.48±30.62① 7.86±5.28①术后3个月 25.78±20.85①② 5.33±3.39①②术后6个月 13.56± 8.90①②③ 4.76±2.09①②③

3 讨 论

乳腺癌是肿瘤科的常见疾病，随着人们饮食结构变化与生育观念的转变，乳腺癌的发病率逐渐上升，其死亡人数约占全身各处肿瘤总死亡人数的14.3%，对女性的身心健康造成严重威胁[4]。作为一种全身性、多因素、多环节综合作用的恶性肿瘤，乳腺癌的发病机制与遗传、乳腺疾病史、饮食、环境等因素相关[5]。早期诊断、治疗是影响乳腺癌患者生存率的重要因素。

CEA、CA19-9作为非特异性肿瘤标志物，可由乳腺癌细胞本身合成、释放，或患者机体对乳腺癌细胞反应而产生的一类物质，存在血液、组织或体液中，其水平变化可反应肿瘤负荷与肿瘤细胞增殖活跃程度[6,7]。CEA是一种酸性糖蛋白，结构较为复杂，在乳腺癌发展过程中过量分泌并释放至患者血液中，能够有效反应肿瘤的存在与生长状况[7,8]。CA19-9是一种低聚糖类抗原，主要由消化道肿瘤细胞株分泌的细胞膜上的糖脂质，主要成分为唾液酸和唾液糖蛋白，其水平表达与患者肿瘤体积、浸润程度与淋巴结转移状况相关[8-10]。为提高乳腺诊断敏感性与特异性，本研究利用CEA、CA19-9单独及联合检测，分析其在乳腺癌诊断中的价值，并通过分析手术治疗后CEA、CA19-9水平变化，观察其在预后中的应用价值。本研究发现乳腺癌组术前CA19-9、CEA检测水平均高于健康体检组，且差异具有统计学意义，这说明CA19-9、CEA参与了乳腺癌的发病过程；不同病理类型乳腺癌患者之间CEA水平比较差异具有统计学意义，且浸润性导管癌、浸润性小叶癌、黏液腺癌的CEA水平呈现依次升高趋势，这说明CEA在乳腺癌不同病理类型的检测方面具有重要意义。乳腺癌患者不同临床分期CA19-9水平比较，差异具有统计学意义，且随着临床分期的增加，CA19-9水平呈现出显著升高的趋势，说明其在乳腺癌临床分期的诊断方面具有重要意义。根据以上结果进一步推测CA19-9、CEA二者在促进肿瘤进展、启动乳腺癌侵袭与转移过程中发挥着重要作用。

单项检测相关肿瘤标记物存在一定局限性，其敏感性与准确性难以达到诊断乳腺癌的预期目的。联合多种敏感性与特异性较好的标记物，建立一种判别式提高其对乳腺癌的临床诊断价值，已成为临床研究的重点[9-13]。文献[14,15]指出，CEA、CA19-9联合检测具有创伤小、取样简单、准确性高等特征，是提高乳腺癌诊断阳性率的一种比较理想的检测指标，值得临床应用。本研究为进一步明确CA19-9、CEA的检测价值，发现两者单独检测的诊断价值中等，但二者联合检测的灵敏度为97.6%，特异度为69.7%，约登指数为67.3，AUC为0.911，具有较高灵敏度，提示早期筛查CEA、CA19-9有助于早期诊断疑似乳腺癌患者，联合检测能提高检测准确率，有助于临床医师判断乳腺癌病变侵犯范围，可作为临床病情观察与监测疗效的辅助手段，适合临床应用。

乳腺癌的治疗方法包括内分泌、放疗、手术治疗、生物以及化学药物等，目前，手术联合化疗是治疗乳腺癌的重要手段。为了监测患者治疗后的预后情况，本研究分别于术后0.5、3、6个月复查乳腺癌患者的CA19-9、CEA水平，其中6例由于各种原因失访，44例有完整随访资料，中位随访9（2～14）个月；发现术后各时间点CA19-9、CEA浓度均较手术前均显著降低，且随着时间的延长，CA19-9、CEA浓度逐渐降低。以上结果说明，手术后CA19-9、CEA水平逐渐恢复正常，至术后6个月，CA19-9、CEA水平基本降至健康体检者的水平。由此可推测，监测CA19-9、CEA的浓度水平变化在乳腺癌患者术后效果中具有重要意义。

总之，血清CEA、CA19-9检测在乳腺癌早期诊断及预后判断中具有重要作用，联合检测血清CEA、CA19-9可以有效提高乳腺癌的诊断率，为临床提供依据。

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