IL- 6/STAT 3通路与炎症相关结肠癌关系的研究进展

杨晰，张瑞

郑州大学第一附属医院药学部，郑州450052

炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，临床常表现为腹泻、腹痛，甚至可有血便。IBD包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。UC是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延，腹泻、腹痛和黏液脓血是UC最主要的症状，大便中含血、脓和黏液。UC患者腹泻伴便中含血，轻者每日2～4次，严重者可达10～30次，呈血水样。CD可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。腹泻是CD患者的常见症状，多数每日大便2～6次，糊状或水样，一般无脓血或黏液，与UC相比，便血量少，鲜血色少。

1 IBD与结肠癌的关系

在西方国家，受饮食习惯、遗传因素等影响，IBD较为常见。欧美和北美人群中，CD的发病率和患病率分别为（5～10）/105万和（50～100）/105万；UC的发病率和患病率分别为（10～20）/105万和（100～200）/105万[1-2]。2010年世界胃肠病学组织临床指南中提到，在已经发现有IBD的发展中国家中，UC的发病率大大高于CD的发病率[3]。在中国，近年来报道的UC和CD病例也明显增多，患病率分别为11.6/105万和1.4/105万，且这一统计数据相对保守[4]。

目前，IBD的发病机制尚不清楚，但大多数研究认为是多因素相互作用导致的，如环境、遗传、感染及免疫因素，其中，肠黏膜免疫系统异常对IBD的发病具有至关重要的作用。由于IBD的患病群体多为青壮年，给社会发展和家庭生活质量均带来了较大影响，因此引起了医疗界的高度重视。1997年Sartor[5]曾提出“在IBD的发病中存在免疫调节异常”这一假说。在这一假说发表后，越来越多的业内学者认为，IBD确实是一种自身免疫性疾病。

肠道中的慢性炎症与结肠癌密切相关，Ekbom等[6]研究认为，UC患者中结直肠癌的发病率高于一般人群约20倍。一直以来，炎症与肿瘤的关系都备受关注，炎症与肿瘤转化领域也有大量的研究，结果证实二者确实存在相关性，在慢性炎症部位，肿瘤的发生率明显高于非炎症部位，而炎症组织中细胞因子的过表达被证实可诱导肿瘤的发生发展。研究者还发现，肿瘤组织中存在炎症细胞和相关的细胞因子，在肿瘤和炎症的发展过程中，存在着相同的通路和靶分子[7]。流行病学研究证实，在使用了一些非甾体抗炎药物后，某些肿瘤的发病率和病死率均发生了不同程度的下降，而慢性炎症的存在增加了肿瘤的发生率[8]。鉴于这些研究结果，越来越多的学者致力于IBD与结肠癌关系的研究，结果发现，慢性炎症发生的过程中能够产生炎症细胞因子，如白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，这些细胞因子能够通过破坏机体的免疫细胞（如Th1细胞、巨噬细胞等），对机体和组织进行破坏，从而促进肿瘤的发生与发展[9]。同时也有报道证实，慢性炎症能够加速肿瘤的发展，其具体机制可能是在炎症发生发展的过程中诱导了部分基因发生突变，抑制了细胞凋亡，促进了部分组织血管的产生，进而加速了组织供能[10]。

2 IL- 6/STAT 3通路诱导肿瘤细胞凋亡

IL-6是一种多功能的细胞因子，可介导免疫和炎症反应。IL-6能够在炎症环境下抑制细胞凋亡[11]。有文献报道，肿瘤的发生与慢性炎症有关[12]。Grivennikov等[13]探讨了IL-6在炎症相关肿瘤发生发展中的作用，结果发现IL-6能够促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肠上皮细胞增生。在多种人上皮肿瘤中，均可以检测到IL-6水平的升高，它与骨髓癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、食管癌的发生均有关[14]。研究表明，使用IL-6抗体可以中和IL-6的作用，抑制异种移植瘤的生长[15]。因此，阻断IL-6介导的信号通路对上述类型的肿瘤有潜在的抑制作用[16-18]。

IL-6信号通路通过IL-6受体、gp130和JAK激酶发挥作用。IL-6能够诱导激活JAK家族的3个成员，分别为信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activatoroftranscription 3，STAT3）、丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）[12,19]。STAT3是一种原癌基因，在多种恶性肿瘤中均能检测到STAT3的存在[20-23]。STAT3相关通路是肿瘤相关炎症的主要通路，能够诱导多种炎症相关基因的产生。多种环境因素，包括紫外辐射、化学致癌剂的接触、感染、应激及香烟等，均能通过细胞因子受体、toll样受体、肾上腺素受体和胆碱受体激活STAT3[23-24]。当STAT3的第705位酪氨酸被磷酸化时，STAT3被激活。磷酸化的STAT3分子发生二聚化进而入细胞核，结合特定的DNA片段，诱导促增殖和抗凋亡相关基因的转录，如Bcl-2、Bcl-xl、IL-17、IL-23、MCL-1和survivin[21-22,24-27]。激活的STAT3也能够通过调控缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，促进肿瘤血管生成[28-32]。因此，STAT3是肿瘤治疗的潜在靶点。研究显示，从基因层面干扰STAT3的表达，能够诱导肿瘤细胞凋亡[23,31]。

越来越多的研究证实，STAT3诱导的肿瘤是由IL-6信号通路调控引起的。因此，IL-6/STAT3通路被认为是治疗肿瘤的潜在靶点，尤其是在IL-6/STAT3升高的肿瘤患者中。研究表明，肝癌患者的IL-6水平是健康成年人的25倍，IL-6水平升高与肝癌有着密切联系[32]。

3 IL- 6/STAT 3通路与炎症相关结肠癌的关系

Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路是一条信号转导通路，在体内细胞因子的刺激下进行信号的传递。它的组成相对简单，主要分为3个部分，酪氨酸激酶相关受体、JAK及STAT。该信号通路在细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节等方面发挥着重要的作用。其中，能与磷酸化的酪氨酸结合的Src同源区2（SH2）结构域介导了包括细胞生长、分化、凋亡以及炎症和免疫反应在内的多种生物学过程，该结构域是一种潜在的胞质转录因子家族。STAT通过SH2结构域与酪氨酸磷酸化的细胞因子受体结合，发生磷酸化后即被活化，活化的STAT在细胞质内形成同源或异源二聚体，然后进入细胞核，作用于特定的调节物质，从而诱导靶基因的转录激活。在STAT家族中，STAT3发挥着极其重要的作用。研究表明，将小鼠的STAT3基因敲除后，即使少量的脂多糖也可以导致小鼠发生感染性休克甚至死亡，其机制是STAT3能够促使体内的巨噬细胞产生白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10是一种抗炎因子，而特异性敲除STAT3后，小鼠的IL-10水平降低[33]。Neufert等[34]研究显示，STAT3的总水平及其激活后的磷酸化形式均在UC和CD患者中高表达，且与组织的损伤程度呈正相关。说明STAT3通路可能是IBD的基本信号转导通路。由此认为，STAT或许可以作为IBD治疗的新靶点，其机制为阻断激活的STAT信号通路，从某种程度上抑制炎症细胞因子的表达。

研究显示，在结肠癌患者的血清和肿瘤组织中发现了高表达水平的IL-6，且其表达水平与患者的肿瘤大小、转移情况、预后和生存率均有关[35]。另有研究发现，在促进肿瘤转移灶的形成方面，IL-6受体发挥着至关重要的作用，其机制可能是受体调节了结肠肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附[36]。这些结果表明，IL-6对结肠癌的发生具有重要作用，也预示其有可能成为结肠癌治疗的潜在靶点。同时有研究者在宫颈鳞状细胞癌中也观察到了IL-6/STAT3信号通路的激活[37]。

4 IL- 6/STAT 3通路对炎症相关结肠癌的治疗价值

细胞因子具有多种生物学功能，包括调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、损伤组织的修复及细胞生长等，它是免疫原和丝裂原及其他刺激剂诱导细胞产生的低分子量的可溶性蛋白。根据功能的不同，细胞因子可分为白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子、转化生长因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要与调节机体免疫应答、造血功能和炎症反应有关。在免疫应答过程中，多种细胞因子对细胞的相互作用、生长和分化有重要的调节作用。细胞因子与其受体结合后，能够调节对应靶基因的表达，其主要是通过不同途径的信号通路将信息传入细胞核。促炎细胞因子，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）增多，抗炎细胞因子，如白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）减少，能够引发肠黏膜表面的免疫反应发生异常，并促进慢性炎症的发生。在IBD的发生发展中，细胞因子发挥了重要的促进作用，目前有关阻断促炎细胞因子和应用人类重组抗炎细胞因子治疗IBD已取得一定成果。但是，如何以细胞因子为靶点对IBD进行治疗，以及细胞因子在IBD患者中的具体作用机制和功能状态等问题，依然需要进行探讨。

笔者查阅大量动物实验及部分临床试验发现，对IL-6/STAT3通路进行干扰，能够有效治疗IBD。其具体方法是使用IL-6受体的单克隆抗体对IL-6通路进行阻断，或使用人工合成试剂对通路下游的gp130进行干扰[38-40]。也有动物实验表明，通过阻断IL-6/STAT3信号通路，可对小鼠前列腺癌、黑色素瘤以及胃肠肿瘤产生明显的抑瘤作用，其潜在机制可能是下调了该信号通路下游Bcl-xl蛋白的表达，从而诱导了细胞凋亡[41]。以上结果均证实，抑制IL-6/STAT3通路能够达到抑制肿瘤的目的。也有研究表明，在化学诱导法建立的小鼠肠炎相关性结肠癌模型中，转化生长因子能够抑制结肠肿瘤的生长，其机制为转化生长因子能够阻断IL-6/STAT3通路，并抑制IL-6的生成[42]。这都为未来通过抑制IL-6/STAT3通路治疗结肠癌提供了理论依据。

5 小结

对炎症与肿瘤相互关系及IL-6/STAT3信号通路的深入研究，可为治疗炎症相关肿瘤提供新的思路及理论依据。一些新药的开发可以以IL-6/STAT3为靶点进行筛选，通过抑制该通路上的相关基因及下游抗凋亡基因的表达，从而对IBD和炎症相关结肠癌的发生发展进行控制，未来有可能成为治疗该类疾病的有效手段。