不同分子分型乳腺癌的临床病理特征及预后的关系

马建萍 马芬兰

不同分子分型乳腺癌的临床病理特征及预后的关系

马建萍 马芬兰

目的探讨乳腺癌分子分型与临床病理特征及预后的关系。方法选择126例乳腺癌患者，按孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)和人类表皮生长因子受体-2(HER-2)的状态分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型和Basal-like型，比较不同分子分型乳腺癌患者的临床病理特征、复发转移及预后情况。结果156例乳腺癌患者中，Luminal A型68例(54.0%)、Luminal B型22例(17.5%)、HER-2过度表达型9例(7.1%)、Basal-like型27例(21.4%)。乳腺癌不同分子分型间绝经状态、肿瘤直径、淋巴结转移数目、临床分期及组织学分级的差异均有统计学意义(P<0.05)。HER-2过度表达型与Basal-like型的局部复发率分别为33.3%和14.8%，远处转移率分别为55.6%和40.7%，均高于其他2种亚型，差异均有统计学意义(P<0.05)。4组中位无瘤生存时间的差异有统计学意义(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2过度表达型与Basal-like型的MPFS较短。结论HER-2过表达型和Basal-like型乳腺癌的病理学特征较差，且预后不良；而Luminal A型预后较好。

乳腺癌；分子分型；病理特征；预后

乳腺癌已成为严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤之一，据估计2012 年全球乳腺癌新发病例为167 万，约52万例乳腺癌患者死亡[1]，且乳腺癌的发病近年来出现年轻化趋势。乳腺癌具有不同组织亚型及高度异质性的特点，导致其临床表现、治疗及预后存在一定的差异[2-4]。孕激素受体(progesterone receptor，PR)、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)是广泛应用于乳腺癌治疗与预后评价的分子标志物[5-6]。利用这些分子标志物的表达可将乳腺癌分为不同分子亚型，研究乳腺癌分子分型与肿瘤生物学特征的关系，对于评估患者的预后有重要的意义。本研究探讨本院2013年1月至2014年12月收治的126例乳腺癌病例的不同分子分型与临床病理学特征及预后的关系，旨在为乳腺癌病例的个性化治疗与预后评价提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2013年1月至2014年12月收治的126例女性乳腺癌病例的临床资料，年龄22～73岁，中位年龄47岁。其中行标准根治术12例、改良根治术82例、保乳术24例，单纯乳腺切除术8例。浸润性导管癌96 例，黏液癌22例，浸润性小叶癌8例。按照2009年美国肿瘤研究联合委员会(AJCC)乳腺癌TNM分期标准：Ⅰ期48例，Ⅱ期57例，Ⅲ期21例。所有病例术后均接受了辅助治疗，其中112例接受了化疗、97例接受内分泌治疗、62例接受放疗。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：所有病例均经术后病理组织学确诊为乳腺癌；既往均无恶性肿瘤病史；手术前圴未接受过任何内分泌、化疗、放疗等治疗；均具有完整的术后病理及免疫组化资料。排除标准：仅行乳腺癌肿物区段切除术的患者；乳腺Paget's病、原位癌及发生远处转移的乳腺癌病例。 研究获医院伦理评审委员会批准。

1.3 分子分型

依据免疫组织化学法(SP)检测ER、PR及HER-2的状态进行分型。阳性细胞为细胞核内可见棕黄色颗粒沉淀，ER、PR阳性标准为阳性肿瘤细胞数>1%。采用荧光原位杂交法检测HER-2，依据HER-2蛋白主要在细胞膜定位，HER-2阳性标准为浸润性肿瘤细胞膜强阳性细胞数量>30%[7]。参照《St.Gallen共识》(2011年)[8]，将乳腺癌确定为4 种分子分型 ：① Luminal A型：ER(+)/PR(+)，HER-2(-)；②Luminal B型：ER(+)/PR(+)，HER-2(+)；③HER-2过度表达型：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (+)；④Basal-like型(三阴性乳腺癌)：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (-)。

1.4 随访

随访时间从手术确诊后第1天，截止时间为2016年10月31日，随访方式为门诊、电话或住院随访。远处转移指经病理、临床或影像学检查显示出现远处转移病灶。如临床、影像或病理显示同侧乳腺、胸壁或区域淋巴结复发为局部复发。无瘤生存时间(DFS)指从术后第1天至首次复发或转移的时间。

1.5 统计分析

2 结果

2.1 分子分型情况

126例乳腺癌病例中，Luminal A型共68例(54.0%)、Luminal B型为22例(17.5%)、HER-2过度表达型为9例(7.1%)、Basal-like型为27例(21.4%)。

2.2 一般人口学特征与分子分型的关系

Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型与Basal-like型的平均年龄分别为(46.8±3.6)岁、(47.2±3.9)岁、(47.1±4.2)岁和(46.6±3.7)岁，差异无统计学意义(F=2.427，P>0.05)。由表1可见，乳腺癌不同分子分型间绝经状态的差异有统计学意义(P<0.05)，而不同亚型患者的年龄构成、民族的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 肿瘤病理特征与分子分型的关系

由表2显示，不同分子分型乳腺癌其肿瘤直径、淋巴结转移数目、临床分期及组织学分级间均有显著性差异(P<0.05)。

表2 不同分子分型乳腺癌患者的临床病理特征比较(例，%)

2.4 不同分子分型肿瘤的复发转移情况

全部126例患者均或随访，共12例出现局部复发，32例出现远处转移。Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型与Basal-like型的局部复发率分别为4.4%、9.1%、33.3%和14.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。4种分子分型的远处转移率分别为14.7%、27.3%、55.6%和40.7%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同分子分型肿瘤患者的复发转移情况(例，%)

2.5 不同分子分型肿瘤患者DFS比较

Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型与Basal-like型患者中位DFS(MPFS)分别为21个月、19个月、12个月和16个月，4组生存率比较差异有统计学意义(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2过度表达型与Basal-like型的预后生存情况较差，见图1。

3 讨论

乳腺癌的发病受多种因素共同影响，转归及预后情况比较复杂。Perou等[9]于2000年首次依据基因检测结果提出了乳腺癌分子分型的概念，为乳腺癌基因表达谱的深入研究与促进临床肿瘤个体化治疗提供了新的发展方向。由于肿瘤基因表达谱的技术复杂及价格高的特点，该技术并没有广泛应用于乳腺癌的临床治疗，目前临床主要是采用免疫组化染色进行乳腺癌的分子分型[10]，不同乳腺癌亚型的临床病理特征、治疗效果与预后均存在一定的差异。

图1 不同分子分型乳腺癌患者的DFS生存曲线

乳腺癌最常见的分子亚型是luminal A型，大多为早期，具有较低的复发风险，对内分泌治疗敏感，预后良好。luminalB型患者相对年龄较高，对化疗的敏感性视患者个体情况而呈多样性，但对内分泌治疗较为敏感。ER、PR均阳性的乳腺癌一般分化程度好、进展较慢,术后不易复发,生存率较高； 且患者对激素治疗的敏感性高，采用内分泌治疗能有明显改善患者预后[11]。HER-2过度表达型乳腺癌以晚期为多，并且多有腋窝淋巴结转移趋势，恶性程度比较高，预后差；而basal-like型乳腺癌多见于年轻、绝经前及晚期患者，具有易复发转移的恶性特点[12]。

本研究利用ER、PR、HER-2等免疫组织化学指标将乳腺癌分为4种分子亚型，结果显示，Luminal A型的构成比最高，达54.0%，与丘秀娟等报道一致[13]；其次为Basal-like型(21.4%)，而HER-2过度表达型比例最低(7.1%)。本研究显示，不同分子分型乳腺癌患者的绝经状态的差异有统计学意义(P<0.05)，其中以Basal-like型的未绝经患者比例最高；而不同亚型患者的年龄构成与民族的差异未显示统计学意义(P>0.05)。本研究还显示，不同分子分型乳腺癌患者的肿瘤直径、淋巴结转移数目、临床分期及组织学分级的差异均有统计学意义(P<0.05)，与国内同类研究结果一致[14]。研究显示，乳腺癌的分子分型与肿瘤的局部复发与远处转移关系密切[15]，其中 basal-like型是预测肿瘤远处转移的独立影响因素，其远处转移率较其他亚型高[16]。本研究显示， HER-2过度表达型与Basal-like型的局部复发率与远处转移率均较高，各组的差异均有统计学意义(P<0.05)。从MPFS来看，HER-2过度表达型预后最差，其次是Basal-like型。Carey等[17]对496例乳腺癌患者随访8～11年，结果显示HER-2过表达型和Basal-like型预后最差，Luminal A型预后最佳，本研究结果与之类似。

综上所述，本研究通过分析乳腺癌患者的分子分型与患者的临床病理特征及预后的关系，明确了分子分型为HER-2过表达型和Basal-like型的乳腺癌的病理学特征较差，并且预后不良；而Luminal A型预后较好。应根据乳腺癌分子分型的特点，制定出与患者分子分型相符的个性化治疗方案，以尽力改善患者的预后。今后，本研究将增大样本量，并延长随访时间以进一步明确乳腺癌分子分型以患者远期预后的影响。

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ClinicopathologicalFeaturesandPrognosisofDifferentMolecularTypesofBreastCancer

MAJianping,MAFenlan.

QinghaiFifthPeople'sHospital(QinghaiCancerHospital),Xining,810007

ObjectiveTo investigate the relationship between molecular typing and clinicopathological features and prognosis of breast cancer.Methods126 patients with breast cancer were divided into Luminal type A,Luminal type B,HER-2 overexpression type and Basal-like type according to progesterone receptor (PR),estrogen receptor (ER) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). Clinicopathological features,recurrence,metastasis and prognosis of patients with different molecular types of breast cancer were compared.ResultsIn 156 cases of breast cancer,there were 68 cases (54.0%) of Luminal A type,22 cases (17.5%) of Luminal B type,9 cases (7.1%) of HER-2 overexpression type and 27 cases (21.4%) of Basal-like type.There were significant differences in the menopausal status,tumor diameter,lymph node metastasis,clinical stage and histological grade between different molecular types of breast cancer (P<0.05).The local recurrence rates of HER-2 overexpression type and Basal-like type were 33.3% and 14.8%,respectively.The distant metastasis rates were 55.6% and 40.7%,respectively,which were higher than those of the other 2 subtypes,the differences were statistically significant (P<0.05).(P<0.05).The HER-2 overexpression type was shorter than that of Basal-like type (P<0.05).There was a significant difference between the 2 groups (P<0.05).ConclusionHER-2 overexpression and Basal-like breast cancer pathology is poor with poor prognosis;and Luminal A type has better prognosis.

Breast cancer;Molecular subtypes;Clinicopathological character;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2041～2044)

810007 青海省第五人民医院，青海省肿瘤医院(马建萍)；810001 青海省西宁市第一人民医院(马芬兰)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.039

R737.9

A

1001-5930(2017)12-2041-04

2017-01-09

2017-09-25)

(编辑：吴小红)