抗VEGF药物治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效与视网膜外丛状层连续性的相关性分析

抗VEGF药物治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效与视网膜外丛状层连续性的相关性分析

杨安怀胡焰山李拓

目的分析糖尿病性黄斑水肿(DME)患者抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗的疗效与视网膜外丛状层连续性的关系。方法回顾性分析2012年12月至2016年12月在我院诊断为DME行抗VEGF治疗的患者58例(73只眼)，其中包含治疗敏感30例(39只眼)，治疗不敏感28例(34只眼)，收集分析抗VEGF治疗前1个月内及治疗后6个月时的频域相干光断层扫描(OCT)检查、最佳矫正视力(BCVA)相关资料，比较治疗敏感组及治疗不敏感组间治疗前后的视力、黄斑中心凹的厚度、视网膜外丛状层连续性是否中断相应数据，并进行统计学分析。结果敏感组治疗后黄斑中心凹视网膜厚度(319.8±23.5)μm、视力与治疗前黄斑中心凹视网膜厚度(441.6±50.2)μm、视力相比差异有统计学意义(均为P<0.01)；不敏感组治疗后黄斑中心凹视网膜厚度(496.8±61.4)μm、视力与治疗前黄斑中心凹视网膜厚度(487.9±58.4)μm、视力相比差异无统计学意义(均为P>0.05)；敏感组(39只眼)中发现视网膜外丛状层连续性中断4只眼，不敏感组(34只眼)中发现视网膜外丛状层连续性中断31只眼，两组之间相比，差异有统计学意义(P<0.001)。结论DME行玻璃体腔抗VEGF药物治疗的疗效与视网膜外丛状层的的连续性完整有关，连续性破坏可能在一定程度上预示着抗VEGF疗效不佳。

糖尿病性黄斑水肿；血管内皮生长因子；外丛状层；频域相干光断层扫描

在世界范围内，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是引起严重视力丧失的最常见原因，到2050年，全球糖尿病的患病率将比现在增长三倍，DME患者的数量将会进一步上升，显著增加全世界的社会和经济负担[1]。目前认为，血管内皮生长因子(VEGF)在DME的发生、发展起着关键性的作用，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)患者的玻璃体和视网膜中VEGF水平的升高已被证实[2]。VEGF通过影响视网膜血管内皮细胞紧密连接，破坏血-视网膜屏障,导致黄斑积液，因此，玻璃体内VEGF抑制剂是治疗DME的理想药物[3]，在2012年，美国食品及药物管理局已经批准0.3 mg雷珠单抗用于治疗DME。 然而，抗VEGF治疗并不是对每个患者都有效，部分患者在接受抗VEGF治疗后黄斑中心凹视网膜厚度及视力并没有改善，因此如何在初始治疗时就筛选出这部分患者就显得非常必要。本研究应用频域相干光断层扫描(OCT)分析DME患者抗VEGF治疗的疗效与视网膜外丛状层连续性的关系。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2012年12月至2016年12月在我院经频域OCT诊断为DME并接受抗VEGF治疗的患者58例(73只眼)，其中男性31例(42只眼)，女性27例(31只眼)，年龄42～69岁，平均(60.23±5.7)岁；糖尿病病程5～24年，平均(12.41±2.6)年；术前最佳矫正视力(BCVA)0.05～0.6；根据国际DR分期，其中非增生期36只眼，增生期37只眼；排除有玻璃体切除手术既往史、其他视网膜血管性疾病、严重的白内障、因DME既往接受过球内或球周注射皮质类固醇激素患者。把黄斑中心凹视网膜厚度降低大于50 μm的定义为治疗敏感，纳入治疗敏感组，把黄斑中心凹厚度降低少于50 μm或者增加的定义为治疗不敏感，纳入治疗不敏感组。

二、方法

所有患者均在术前1个月内接受黄斑频域OCT检查(Spectralis,Heidelberg Engineering,Germany)，散瞳后采用内注视对患者进行单线扫描和体积扫描，进行单线扫描时，取8.0 mm的长度线段扫描黄斑中心凹0°及90°方位；进行体积扫描时，以间隔为230 μm的30条长度为8.0 mm的扫描线段对后极部30°范围进行扫描。由同一研究者(不知道分组情况)对视网膜外丛状层连续性进行评价，统计外丛状层连续性中断数据。术前常规进行视力、眼压及眼底检查，由同一术者在颞上或者颞下距角膜缘3.5 mm进针，推注雷珠单抗0.05 ml。所有患者均完成标准的每月间隔注射、连续3次的抗VEGF治疗。治疗结束后6个月复查时再次行黄斑频域OCT检查，同时常规行视力、眼压及眼底检查。

三、统计学分析

结 果

根据治疗前后黄斑OCT检查结果，其中有30例(39只眼)黄斑中心凹视网膜厚度降低大于50 μm，纳入治疗敏感组，有28例(34只眼)黄斑中心凹厚度降低少于50 μm或者增加，纳入治疗不敏感组。两组间性别、年龄、糖尿病病程差异无统计学意义(P>0.05)。

一、视力

治疗敏感组治疗前BCVA 0.2～0.6(国际标准视力表)，治疗结束后BCVA 0.3～1.0，治疗后BCVA提高35只眼(89.7%)，不变4只眼(10.3%)，无下降患者。治疗不敏感组治疗前BCVA 0.05～0.4，治疗结束后BCVA 0.1～0.4，治疗后BCVA提高2只眼(5.9%)，不变28只眼(82.4%)，下降4只眼(11.7%)。将两组间BCVA(表1)、敏感组治疗前后BCVA(表2)进行配对t检验，差异均有统计学意义(均为P<0.01)，治疗不敏感组治疗前后BCVA(表3)差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗敏感组与治疗不敏感组BCVA比较

表2 治疗敏感组治疗前后BCVA比较

表3 治疗不敏感组治疗前后BCVA比较

二、黄斑中心凹视网膜厚度

治疗敏感组治疗后黄斑中心凹视网膜厚度(319.8±23.5)μm与治疗前黄斑中心凹视网膜厚度(441.6±50.2)μm相比差异有统计学意义(P<0.01)；治疗不敏感组治疗后黄斑中心凹视网膜厚度(496.8±61.4)μm与治疗前黄斑中心凹视网膜厚度(487.9±58.4)μm相比差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 治疗敏感组与治疗不敏感组视网膜厚度比较

三、视网膜外丛状状层连续性中断

治疗敏感组(39只眼)中发现视网膜外丛状层连续性中断4只眼，治疗不敏感组(34只眼)中发现视网膜外丛状层连续性中断31只眼，两组之间相比，差异有统计学意义(P<0.001)(表5)。

表5 治疗敏感组与治疗不敏感组视网膜外丛状状层比较

讨 论

尽管DME发生的确切机制还未完全阐明，但是目前公认VEGF介导的血-视网膜屏障的破坏是始动因素，触发了一系列炎症反应过程，最终导致DME的发生[4]，目前，抗VEGF治疗DME的有效性已经被一系列研究所证实[5]，被批准为治疗DME的首选药物。但是在临床实践中，有部分患者对雷珠单抗不敏感，反复多次注射黄斑水肿不缓解，或者缓解后短时间内黄斑水肿复发，又需要重复抗VEGF治疗，不仅给糖尿病患者带来沉重的经济和心理负担[6，7]，还会增加眼内炎、葡萄膜炎、孔源性视网膜脱离、视网膜裂孔、玻璃体积血以及外伤性白内障等相关手术并发症的风险[8]。为了避免不必要的重复注射，如何在初诊时就筛选出治疗可能不敏感患者就显得很重要。我们的研究利用频域OCT从黄斑中心凹形态结构上来分析哪些患者将从抗VEGF治疗中获益。

之前已经有研究发现，黄斑中心凹视网膜厚度或者黄斑中心凹水肿囊腔的大小及多少与视力预后关系不大[9]， 所以不能单纯从视网膜厚度及囊腔的情况来判断视力预后，而在我们的研究中，不敏感组视网膜外丛状层连续性中断的例数比敏感组多，差异有统计学意义，在一定程度上说明了视网膜外丛状层的连续性可以用来判断视力预后并预测治疗效果，外丛状层连续性完整的患者在给予抗VEGF治疗后可能获得稳定视力的提升，不需要反复接受抗VEGF治疗，反之，即使给予重复抗VEGF治疗，患者可能并不会从治疗中获益，只会增加反复注射的风险和经济心理负担。因此DME患者在初诊时的视网膜外丛状层连续性可能是一个判断治疗效果的指标，可以筛选出可能的治疗不敏感患者，避免医疗资源的浪费和给患者带来的负担。

视网膜外丛状层的连续性中断影响抗VEGF治疗效果的具体机制目前还未被阐明。从解剖上看，视网膜外丛状层是疏松的网状结构，由视锥、视杆细胞的终球与双极细胞的树突及水平细胞的突起相连接而形成的突触部位，所以推测视网膜外丛状层的中断、破坏导致突触信息传递中断，从而影响的整个视觉信息的传递[10-12]，即使在给予抗VEGF治疗后黄斑中心凹视网膜厚度降低，但只要视网膜外丛状层的连续性遭到了破坏，视力改善也可能不会很大。

我们在研究过程中发现，部分患者虽然初始治疗前存在视网膜外丛状层连续性的中断，但最终也获得了稳定的视力预后，据此，我们推测，视网膜外丛状层连续性中断可能存在一个临界值(可能是外丛状层连续性中断的范围)，超过这个临界值，就可能对抗VEGF治疗不敏感，至于这个临界值是多少，还需要进一步的临床研究。

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Relationshipbetweenanti-VEGFtreatmentresponseinDMEandtheintegrityofouterplexiformlayer

YangAnhuai1,HuYanshan1,2,LiTuo2.

1DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei，430060;2DepartmentofOphthalmology,EnshiCentralHospital,WuhanUniversity,Enshi,Hubei445000,China

ObjectiveTo investigate the relationship between anti-VEGF treatment response in DME and the integrity of outer plexiform layer.MethodsThis is a retrospective clinical study.58 patients(73 eyes) were included,among which 30 patients(39 eyes)were good responders to anti-VEGF treatment, and 28 patients (34 eyes)were poor responders to anti-VEGF treatment. The preoperative and postoperative spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT),best corrected visual acuity (BCVA) were compered and statistically analyzed.ResultsThe difference between pre- and post-operative central retinal thickness(441.6±50.2 μm vs. 319.8±23.5 μm) and BCVA were statistically significant in the Good Responder Group(P<0.01) but not significant in the Poor Responder Group (496.8±61.4 μm vs. 487.9±58.4 μm for central retinal thickness). In the Good Responder Group,there were 4 eyes with disruption in outer plexiform layer,while in the Poor Responder Group, there are 31 eyes with disruption in outer plexiform layer.This difference between two groups was statistically significant (P<0.001).ConclusionsThe anti-VEGF response of DME is correlated to the integrity of the retinal outer plexiform layer. Disruption in the outer plexiform layer could be useful predictors of responsiveness to the anti-VEGF treatment.

Diabetic macular edema; Vascular endothelial growth factor; Outer plexiform layer; Spectral-domain optical coherence tomography

[JClinOphthalmol,2017,25:393]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.003

430060 武汉大学人民医院眼科(杨安怀、胡焰山)；445000 恩施土家族苗族自治州中心医院眼科(胡焰山、李拓)

李拓(Email:13986840088@139.com)

[临床眼科杂志，2017，25：393]

(收稿：2017-02-08)