高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停效果及安全性研究

李 丽，周 彬

·论著·

·疗效比较研究·

高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停效果及安全性研究

李 丽1*，周 彬2

目的探讨高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床效果和安全性。方法选择2014年8月—2016年8月洛阳市妇女儿童医疗保健中心收治的早产儿原发性呼吸暂停患儿104例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。观察组给予枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg，静脉滴注时间在30 min以上，24 h后维持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暂停消失7 d后停药。对照组给予枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg，静脉滴注时间在30 min以上，24 h后维持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暂停消失7 d后停药。观察并记录两组患儿治疗效果，治疗第1天、第2天、第3天记录呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度评分，用药后可能发生的不良反应，两组呼吸机使用次数及使用时间。结果观察组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(u=-2.717，P=0.007)。观察组治疗第1天、第2天、第3天呼吸暂停发生次数少于对照组，呼吸暂停严重程度评分低于对照组(P<0.05)。两组患儿心动过速、烦躁不安、喂养困难、高血糖症、低钾血症、总不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组患儿呼吸机使用率低于对照组，呼吸机使用时间短于对照组(χ2=10.636，P<0.05；t=2.232，P<0.05)。结论高剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效优于低剂量，可减轻患儿临床症状，减少呼吸暂停发生次数，降低呼吸机使用率，值得临床推广。

呼吸暂停；婴儿，早产，疾病；咖啡因；治疗结果

本研究背景：

呼吸暂停是指呼吸停止时间持续在20 s以上，而早产儿呼吸停止时间即使在20 s以内也会出现血氧饱和度下降及行动过缓现象。早产儿呼吸暂停产生的原因主要为不成熟的呼吸中枢引发的发育障碍，胎龄和出生体质量均会对其发病率造成影响。通常胎龄在28周以内或出生体质量在1 kg以内的早产儿发生新生儿呼吸暂停的概率极高。对此类疾病主要采用药物治疗，自20世纪70年代起咖啡因、氨茶碱等药物已应用于早产儿呼吸暂停的治疗中。随后国外通过大量试验研究证实了上述甲基黄嘌呤类药物的疗效、不良反应及疗程等。而咖啡因的治疗窗宽并且t1/2长，因此治疗安全性较高，在早产儿呼吸暂停的治疗中具有较好疗效，但在实际临床工作中使用剂量的高低仍未有统一标准。

早产儿原发性呼吸暂停是一种发病率较高的呼吸系统疾病，患儿若没有得到有效处理会导致缺氧性损伤，病情严重者会引发猝死[1]。导致此类疾病产生的主要原因为患儿早产后中枢神经系统尚未发育完善，并且与其对二氧化碳通气反应降低等原因有相关性。研究表明，早产儿胎龄在34周左右者发生原发性呼吸暂停的概率为7%，而随着早产儿胎龄的缩短，其原发性呼吸暂停的发生率也会显著上升，胎龄在29周以下者的发病率达到98%左右[2]。目前对此类患儿主要采用药物治疗，咖啡因是治疗早产儿呼吸衰竭的有效药物，但目前对临床中使用剂量并未标准化[3]。为探究合理使用剂量，本研究对本院收治的早产儿原发性呼吸暂停患儿，分别给予高剂量和低剂量咖啡因治疗，比较两组治疗效果，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月—2016年8月洛阳市妇女儿童医疗保健中心收治的早产儿原发性呼吸暂停患儿104例，其中男53例，女51例；胎龄为26～34周；出生体质量为1 015～1 994 g。

1.2 入选标准 呼吸暂停>20 s，或者心率降低至100次/min以下；呼吸暂停发作次数≥3次/d，或者6 h内持续发作2次；血氧饱和度和肌张力显著降低；患儿家属均签署知情同意书。

1.3 排除标准 伴随遗传代谢性疾病；先天畸形；发育异常；心血管畸形；原发性肺部疾病；阻塞性呼吸暂停；染色体异常；患儿家属拒绝配合本研究。

1.4 分组 采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。两组患儿性别、胎龄、出生体质量、首次出现呼吸暂停时间、Apgar评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.5 方法 将患儿均放置于暖箱中，进行心电监护。并且给予刺激足底、吸氧及托背等干预。观察组给予枸橼酸咖啡因(意大利 Chiesi Farmaceutici SpA)，首次剂量为20 mg/kg，静脉滴注时间在30 min以上，在24 h后维持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暂停消失7 d后停药。对照组给予枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg，静脉滴注时间在30 min以上，在24 h后维持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暂停消失7 d后停药。在治疗过程中患儿若仍然反复出现呼吸暂停，则可使用经鼻持续气道正压通气治疗，或给予呼吸机治疗。本研究通过本院伦理学审核。

表1 两组患儿一般资料比较

注：a为χ2值

1.6 观察指标 (1)治疗效果。治愈：患儿用药治疗72 h后呼吸暂停发生次数减少90%及以上；显效：患儿用药治疗72 h后呼吸暂停发生次数减少75%～89%；有效：患儿用药治疗72 h后呼吸暂停发生次数减少50%～74%；无效：患儿用药治疗72 h后呼吸暂停发生次数减少50%以下，甚至增加[4]。(2)治疗第1天、第2天、第3天记录呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度。呼吸暂停严重程度：患儿出现呼吸暂停症状，但能够自行恢复，计1分；患儿出现呼吸暂停症状，但无法自行恢复，需给予氧气刺激，计2分；患儿出现呼吸暂停症状，但上述方法均无效，需要实施足底刺激方可恢复正常，计3分；患儿发生呼吸暂停症状上述方法均无效，需给予复苏面罩加压给氧通气治疗，计4分[5]。(3)两组用药后可能发生心动过速、烦躁不安、喂养困难、高血糖症、低钾血症等不良反应，统计并比较两组总不良反应发生率。(4)对比两组呼吸机使用次数及使用时间。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较 观察组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(u=-2.717，P=0.007，见表2)。

表2 两组患儿治疗效果比较〔n(%)〕

Table2 Comparison of treatment effect between the two groups of children

组别例数治愈显效有效无效对照组5215(28.9)10(19.2)13(25.0)14(26.9)观察组5222(42.3)15(28.9)14(26.9)1(1.9)

2.2 两组患儿治疗后不同时间呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度评分比较 治疗方法与时间在呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度评分上存在交互作用(P<0.05)；治疗方法在呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度评分上主效应显著(P<0.05)；时间在呼吸暂停发生次数及呼吸暂停严重程度评分上主效应显著(P<0.05)。其中观察组治疗第1天、第2天、第3天呼吸暂停发生次数少于对照组，呼吸暂停严重程度评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两组患儿不良反应发生率比较 两组患儿心动过速、烦躁不安、喂养困难、高血糖症、低钾血症、总不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)。

2.4 两组患儿呼吸机使用情况比较 对照组14例(26.9%)患儿使用呼吸机，观察组2例(3.8%)患儿使用呼吸机，观察组患儿呼吸机使用率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.636，P<0.05)。对照组患儿呼吸机使用时间为(3.6±1.0)d，观察组患儿呼吸机使用时间为(1.9±1.1)d，观察组患儿呼吸机使用时间短于对照组，差异有统计学意义(t=2.232，P<0.05)。

Table3 Comparison of frequency of apnea and apnea severity scores between the two groups of children at the 1st，2nd and 3rd days after treatment

组别例数呼吸暂停发生次数(次)呼吸暂停严重程度评分(分)治疗第1天治疗第2天治疗第3天治疗第1天治疗第2天治疗第3天对照组528.8±2.37.6±2.36.1±1.63.8±1.23.2±1.13.0±1.0观察组526.3±2.25.2±2.14.0±1.62.4±1.02.2±1.21.9±1.0F值F交互=3.225,F组间=5.612,F时间=5.558F交互=3.125,F组间=4.226,F时间=3.226P值P交互=0.033,P组间=0.017,P时间=0.019P交互=0.046,P组间=0.024,P时间=0.035

表4 两组患儿不良反应发生率比较〔n(%)〕

Table4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups of children

组别例数心动过速烦躁不安喂养困难高血糖症低钾血症总不良反应对照组522(3.8)3(5.8)1(1.9)1(1.9)2(3.8)9(17.3)观察组523(5.8)2(3.8)1(1.9)01(1.9)7(13.5)χ2值0.2100.210000.3430.295P值0.6470.6471.0001.0000.5580.587

3 讨论

早产儿因为呼吸中枢组织结构和神经元的关联性尚未发育完全，神经冲动传出弱，呼吸系统解剖结构也未发育完全，机体肺泡通气量和潮气量较低，肺代偿能力弱，在呼吸负荷量提高后，无法增加吸气时间，最终导致呼吸暂停[6]。原发性呼吸暂停会对患儿神经功能发育造成较大负面影响，所以对此类患儿需尽早给予有效治疗。氨茶碱、纳洛酮、多沙普伦及枸橼酸咖啡因等均为治疗早产儿呼吸衰竭的常用药物，但多沙普伦作为二线药物，仅在氨茶碱、咖啡因治疗无效后使用，且其中含有苯甲乙醇，会对新生儿造成负面影响；纳洛酮的治疗效果一般；氨茶碱作为一线治疗药物，虽然具有较好治疗效果，但患儿治疗后不良反应发生率较高[7]。林法涛等[8]和张磊等[9]研究结果中均显示，采用枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停治疗效果优于氨茶碱治疗。尽管氨茶碱与咖啡因均为治疗早产儿原发性呼吸暂停的主要药物，茶碱类药物可提高中枢化学感受器对二氧化碳的敏感性，抑制细胞内环磷酸腺苷降解，促进呼吸中枢兴奋，提高心排出量，从而改善氧合，减少呼吸暂停发生次数；但茶碱类药物具有较多不良反应，当血药浓度超过13 mg/L，极易出现胃潴留、腹胀、高血糖等一系列不良反应，其适用范围具有一定局限性。此外，枸橼酸咖啡因中咖啡因成分为50%，呼吸兴奋作用较强，t1/2较长，具有较高生物利用率，所以药物容易渗透入脑脊液[10]，但目前对咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的使用剂量上没有标准。因此，本研究着重探索不同剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效。

本研究中观察组给予枸橼酸咖啡因首次剂量为20 mg/kg，在24 h后维持15 mg/kg；对照组首次剂量为20 mg/kg，在24 h后维持5 mg/kg。而有相关研究结果显示，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停时，每日维持剂量可在5～20 mg/kg，患儿不会出现无法耐受状况，可见咖啡因使用剂量的安全范围较大[11-12]。本研究用药范围与其相一致。本研究结果可见观察组治疗效果优于对照组。表明维持高剂量枸橼酸咖啡因治疗可显著提升治疗效果。原因主要为枸橼酸咖啡因作为甲基黄嘌呤类药物，其能够显著增加机体内中枢化学感受器对二氧化碳的敏感度，起到阻断腺苷受体及提高患儿呼吸功能的作用，在提高维持剂量后，效果更为显著。本研究中，观察组治疗后各时间点呼吸暂停发生次数少于对照组，并且呼吸暂停严重程度评分低于对照组。其与赵颖等[13]研究结果相似，进一步表明维持高剂量枸橼酸咖啡因治疗对改善患儿呼吸暂停具有显著作用。虽然枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的有效性和安全性已基本确定，但在使用具体剂量上临床仍有较大差异。本研究中观察组总不良反应发生率为13.5%，相比于对照组的17.3%较低，但两组无差异。表明增加枸橼酸咖啡因的维持剂量并不会增加不良反应发生率，治疗具有较好安全性，原因主要为枸橼酸咖啡因在肠道内具有较高吸收率，并且其t1/2长，因此患儿接受治疗后不良反应发生率较低[14]。而与STEER等[15]研究结果不一致，原因可能为其研究中所使用的药物维持高剂量为20 mg/kg。此外，本研究中观察组呼吸机使用率低于对照组，呼吸机使用时间短于对照组。表明给予患儿维持高剂量枸橼酸咖啡因可降低呼吸机使用时间和频率，其与高剂量枸橼酸咖啡因明显改善患儿呼吸暂停症状相关。

综上所述，高剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效优于低剂量，可减轻患儿临床症状，减少呼吸暂停发生次数，降低呼吸机使用率，并不增加不良反应发生率，值得临床推广。但本研究中未对咖啡因的临床获益与其用药时间的早晚相关性进行研究，并且预防性使用咖啡因是否能够取得更好疗效尚未可知，今后需实施大样本随机对照试验以进一步研究。

作者贡献：李丽进行文章的构思与设计，数据收集、整理，负责文章的质量控制及审校；周彬进行研究的实施与可行性分析，统计学处理，结果的分析与解释，论文的修订；李丽、周彬撰写论文，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

[1]齐荣，李园.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的疗效比较[J].药物评价研究，2016，39(3)：437-440.DOI：10.7501/j.issn.1674-6376.2016.03.022.

QI R，LI Y.Comparison on clinical effects of caffeine citrate and aminophylline on premature infant with apnea[J].Drug Evaluation Research，2016，39(3)：437-440.DOI：10.7501/j.issn.1674-6376.2016.03.022.

[2]贾小红，张倩，高红霞，等.不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效比较[J].中国医院用药评价与分析，2017，17(5)：658-660.DOI：10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.031.

JIA X H，ZHANG Q，GAO H X，et al.Comparison on efficacy of different doses of caffeine in treatment of primary apnea in premature infants[J].Evaluation and Analysis of Drug-use in Hospitals of China，2017，17(5)：658-660.DOI：10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.031.

[3]MOHAMMED S，NOUR I，SHABAAN A E，et al.High versus low-dose caffeine for apnea of prematurity：a randomized controlled trial[J].Eur J Pediatr，2015，174(7)：949-956.DOI：10.1007/s0043-0l5-2494-8.

[4]赵丽娟.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床研究分析[J].中国实用医药，2016，11(27)：1-3.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001.

ZHAO L J.Analysis of clinical research of caffeine citrate and aminophylline in the treatment of primary apnea of prematurity[J].China Practical Medical，2016，11(27)：1-3.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001.

[5]赵强，宋红，李志洁.枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32(7)：588-590.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.07.004.

ZHAO Q，SONG H，LI Z J.Clinical effect of caffeine citrate on primary premature apnea in premature infants[J].The Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2016，32(7)：588-590.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.07.004.

[6]MAITRE N L，CHAN J，STARK A R，et al.Effects of caffeine treatment for apnea of prematurity on cortical speech-sound differentiation in preterm infants[J].J Child Neurol，2015，30(3)：307-313.DOI：10.1177/0883073814538500.

[7]周晓媚，南李，林应荣.枸橼酸咖啡因联合持续正压通气治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效研究[J].中国基层医药，2016，23(8)：1133-1136.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2016.08.004.

ZHOU X M，NAN L，LIN Y R.Clinical effect of caffeine citrate combined with CPAP in the treatment of primary apnea of prematurity[J].Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy，2016，23(8)：1133-1136.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2016.08.004.

[8]林法涛，宋燕燕，张腾伟，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效及其智能发育比较[J].中国新生儿科杂志，2016，11(5)：325-329.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2016.05.002.

LIN F T，SONG Y Y，ZHANG T W，et al.Efficacy and mental development comparison of caffeine citrate and aminophylline for treating primary apnea in premature infants[J].Chinese Journal of Neonatology，2016，11(5)：325-329.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2016.05.002.

[9]张磊，高瑛，孙建伟，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30(8)：789-791.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2016.08.022.

ZHANG L，GAO Y，SUN J W，et al.Effect of caffeine citrate and aminophylline on primary apnea of prematurity[J].Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy，2016，30(8)：789-791.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2016.08.022.

[10]吴春艳,王晓娇,王媛媛,等.枸椽酸咖啡因对新生儿呼吸暂停血气指标的影响[J].海南医学院学报,2015,21(11):1539-1541.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20150529.013.

WU C Y,WANG X J,WANG Y Y,et al.Effect of caffeine citrate on the blood gas indexes in newborns with apnea[J].Journal of Hainan Medical University,2015,21(11):1539-1541.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20150529.013.

[11]ULANOVSKY I，HALEHYA N S，BLAZER S，et al.The effects of caffeine on heart rate variability in newborns with apnea of promaturity[J].J Perinatol，2014，34(8)：620-623.DOI：10.1038/jp.2014.60.

[12]范莉莉,王婷,王佐,等.不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效研究[J].中国全科医学,2017,20(10):1204-1207.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013.

FAN L L,WANG T,WANG Z,et al.Clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea[J].Chinese General Practice,2017,20(10):1204-1207.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013.

[13]赵颖，田秀英，刘鸽.不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停临床效果评估[J].中华儿科杂志，2016，54(1)：33-36.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.01.008.

ZHAO Y，TIAN X Y，LIU G.Clinical effectiveness of different doses of caffeine for primary apnea in preterm infants[J].Chinese Journal of Pediatrics，2016，54(1)：33-36.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.01.008.

[14]查琳,刘伟.枸橼酸咖啡因和氨茶碱对极低出生体重早产儿临床预后及脑神经发育的影响[J].海南医学院学报,2015,21(3):421-423,426.DOI:46.1049.R.20150121.1259.009.

ZHA L,LIU W.Effect of caffeine citrate and aminophylline on clinical prognosis and brain neurodevelopment outcome in very low birth weight premature infants[J].Journal of Hainan Medical University,2015,21(3):421-423,426.DOI:46.1049.R.20150121.1259.009.

[15]STEER P，FLENADY V，SHEARMAN A，et al.High dose caffeine citrate for extubafion of preterm infants：a randomised controlled trial[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89(6)：F499-503.DOI：10.1136/adc.2002.0231432.

EffectandSafetyofHigh-doseversusLow-doseCaffeineCitrateforPrimaryApneainPretermInfants

LILi1*，ZHOUBin2

1.DepartmentofNeonatal，LuoyangWomenandChildren′sHealthCareCenter，Luoyang471000，China2.DepartmentofPediatrics，XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009，China

*Correspondingauthor：LILi，Associatechiefphysician；E-mail：gggyk35@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate in the treatment of primary apnea in premature infants.MethodsWe enrolled 104 premature infants with primary apnea who

treatment in Luoyang Women and Children′s Health Care Center from August 2014 to August 2016 and equally divided them into the control group and observation group based on the random number table.Patients in the observation group received high-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then changed to a maintenance dose of 15 mg/kg after 24 h，and this treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.Those in the control group received low-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then the dose was changed to a maintenance dose of 5 mg/kg after 24 h，and the treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.The treatment effects achieved in both groups were observed and compared.We calculated the number and evaluated the severity of apnea occurring in both groups at the 1st，2nd and 3rd days after treatment.And the incidence of adverse reactions，frequency and duration of ventilator treatment were compared between the two groups after treatment.ResultsThe treatment effect achieved in the observation group was better than that in the control group(u=-2.717，P=0.007).Less number of apnea and lower apnea severity scores were found in the observation group than in the control group at the 1st，2nd and 3rd days after treatment(P<0.05).There were no significant differences in the incidence of tachycardia，dysphoria，feeding difficulties，hyperglycemia，hypokalemia，and total adverse reactions between the two groups(P>0.05).Compared with the control group，the observation group had lower rate of ventilator treatment(χ2=10.636，P<0.05) and shorter duration of ventilator treatment(t=2.232，P<0.05).ConclusionFor premature infants with primary apnea，by using high-dose caffeine citrate，better treatment effect can be achieved，which is mainly reflected in that the clinical symptoms can be alleviated，the frequency of apnea can be reduced，and the rate of ventilator treatment can be lowered，so the therapy is worthy of clinical promotion.

Apnea；Infant，premature，diseases；Caffeine；Treatment outcome

R 722.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.010

李丽，周彬.高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停效果及安全性研究[J].中国全科医学，2017，20(35)：4442-4446.[www.chinagp.net]

LI L，ZHOU B.Effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate for primary apnea in preterm infants[J].Chinese General Practice，2017，20(35)：4442-4446.

徐州市科技项目(社会发展)(KC14SH025)

1.471000河南省洛阳市妇女儿童医疗保健中心新生儿科

2.221009江苏省徐州市中心医院儿科

*通信作者：李丽，副主任医师；E-mail：gggyk35@163.com

2017-01-16；

2017-07-24)

陈素芳)