抑郁症患者抗抑郁剂治疗前后脑动脉血流速度的改变及与认知功能的关系

李武，胡春凤，李龙飞

·论著·

抑郁症患者抗抑郁剂治疗前后脑动脉血流速度的改变及与认知功能的关系

李武，胡春凤，李龙飞

目的探讨短期治疗后抑郁症患者脑动脉血流速度的变化及其与注意力、执行功能的关系。方法采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估70例抑郁症患者(抑郁症组)抑郁情绪，采用划销测验、威斯康星卡片分类测验(WCST)测试抑郁症组和65名健康对照者(健康对照组)的认知功能；运用经颅多普勒超声检测两组脑动脉血流速度，抑郁症组在抗抑郁治疗4～8周后再次重测。结果短期治疗后抑郁症组基底动脉血流速度较治疗前增快(t=2.45,p<0.05)，但左、右大脑中动脉、左、右大脑前动脉血流速度仍低于健康对照组(t=-6.07～-12.14;p均<0.01)；治疗后抑郁症组划销测验成绩较治疗前明显提高，但除净分IV外仍低于健康对照组(t=-2.54～-17.33;p<0.05或p<0.01)；WCST错误应答数、持续性错误数均较治疗前减少，但仍多于健康对照组(t=9.33～15.13；p均<0.01)。相关分析显示，治疗后大脑动脉平均血流速度与划销测验、WCST成绩显著相关(p<0.05或p<0.01)；椎动脉血流速度差值与划销测验总净分差值、WCST错误应答数差值及持续性错误数差值呈正相关(r=0.454，0.270，0.378；p均<0.01)。结论短期治疗后抑郁症患者脑动脉平均血流速度与注意力、执行功能均得到一定程度的改善，但仍未恢复到正常状态；注意力与执行功能受损可能与脑动脉平均血流速度的改变有关。

抑郁症； 认知功能； 脑动脉血流速度； 抗抑郁治疗

近年来，抑郁症患者脑动脉血流动力学的研究得到了越来越多的关注，但研究结果并不一致。如国内研究[1]发现抑郁症患者脑血流显著加快，且与抑郁的严重程度相关；而国外研究[2-4]发现抑郁症患者脑血管反应活性明显降低，血流速度减慢，治疗前较治疗后脑动脉血流速度降低更为明显。既往研究[5]认为脑血流速度与脑血流量具有良好的一致性，可以用平均血流速度的变化反映脑血流量的变化。抑郁症患者存在着额叶等脑区的脑血流低灌注[6]与认知功能的损害[7-8]。轻度认知损害与局部脑动脉血流速度降低、脑血流灌注异常相关[9-10]。据此推测，抑郁症脑动脉血流速度的改变与认知功能障碍可能存在一定的关系，鉴于目前相关研究较少，本研究对此进行初步探讨。

1 对象和方法

1.1 对象

抑郁症组：为2012年1月至12月在本院住院的抑郁症患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》中抑郁症(伴或不伴精神病性症状)诊断标准；②年龄18～55岁，小学及以上文化程度；③24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分≥20分；④入组前2周内未服用抗抑郁药、抗精神病药、镇静催眠药以及其他可能影响认知功能的药物。排除标准：①有心率、血压异常及其他严重躯体疾病；②合并其他精神疾病；③色盲及色弱患者；④妊娠或哺乳期妇女。共70例抑郁症患者纳入研究。男54例，女16例；年龄22～50岁，平均(32.2±9.6)岁；受教育年限8～12年，平均(9.3±1.6)年；病程0.17～36个月，中位数为3个月；HAMD总分25～48分，平均(35.5±7.3)分。

健康对照组：为本院职工、学生及患者非直系亲属，均体健。入组标准：①年龄18～55岁，小学及以上文化程度；②无精神病史及精神病家族史，既往无脑外伤、神经系统及严重躯体疾病史；③HAMD总分<8分。排除标准：①有心率、血压异常及其他严重器质性疾病；②色盲及色弱患者；③妊娠或哺乳期妇女。共65名纳入研究，男51名，女14名；年龄20～51岁，平均(31.5±8.7)岁；受教育年限8～16年，平均(9.5±2.0)年。

两组性别(χ2=0.03，p=0.85)、年龄(t=0.63，p=0.53)、受教育年限(t=-1.25，p=0.21)差异均无统计学意义。本研究获济宁市精神病防治院伦理委员会批准。所有入组对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般情况调查 自拟一般资料调查问卷，用于收集两组一般人口学资料及疾病相关信息等。

1.2.2 量表评估 ①HAMD：用于评估抑郁症组的抑郁症状；②划销测验：用于评估两组被试的注意力。该测验工具由阿拉伯数字组成，分5部分，每一部分要求划去相应的数字，每一部分测验时间为3 min，5部分连续进行，测验难度依次增加。每一部分记录正确、错误和漏划的数字个数，计算各部分及总的净得分；③威斯康星卡片分类测验(WCST)：用于评价两组被试的执行功能。在屏幕上呈现 4张卡片，要求被试根据这4张卡片的颜色、形状和数量3种分类原则之一，对 128 张卡片进行分类。被试不知道分类的原则，只能得到关于正确与否的反馈。计算被试的总应答数、错误应答数、持续性错误数等主要指标。

1.2.3 大脑动脉平均血流速度的检测 采用深圳德力凯公司生产的TC7-NB型经颅多普勒超声(TCD)(探头频率2 MHz)，常规经颞窗、枕窗分别测定两组对象两侧大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉及基底动脉的血流速度和血流动力学图像。经计算机处理后，记录上述动脉的平均血流速度。两组对象检测时均处于血压无波动的静息状态下进行。

1.2.4 研究流程 两组对象在入组后依次填写一般情况，统一指导语。入组后1周内由研究者在安静、明亮的房间内进行神经心理学与TCD检测。抑郁症组在接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林(50～200 mg/d)、帕罗西汀(20～40 mg/d)、西酞普兰(20～40 mg/d)中的1种治疗4～8周后，再次接受神经心理学与TCD测试；抑郁症组在治疗前、后均接受HAMD评估。

研究期间不合并使用任何抗精神病药、抗抑郁药及抗躁狂药，可短期(连续用药<2周)合用佐匹克隆、阿普唑仑、氯硝西泮、艾司唑仑中的1种改善睡眠。

1.2.5 统计学方法 使用SpSS 11.5统计软件对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差表示，大脑动脉平均血流速度等计量资料组间比较采用独立样本t检验；性别差异采用χ2检验。平均血流速度与认知功能指标的相关性采用pearson相关检验。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 治疗前后抑郁症组HAMD总分比较

抑郁症组治疗后HAMD总分(9.15±4.63)较治疗前(35.46±7.34)明显下降，差异有统计学意义(t=-25.36，p<0.01)。

2.2 治疗前后抑郁症组脑动脉血流动力学比较

抑郁症组治疗前基底动脉、左、右大脑中动脉、左、右大脑前动脉血流速度明显低于健康对照组(p均<0.01)；治疗后基底动脉血流速度有所加快(p<0.05)；但左、右大脑中动脉与左、右大脑前动脉血流速度仍显著低于健康对照组(p均<0.01)。见表1。

2.3 治疗前后抑郁症组注意力、执行功能比较

治疗前抑郁症组划销测验成绩显著低于健康对照组(p<0.01)；治疗后抑郁症组划销测验成绩除净分II外较治疗前均明显提高，差异有统计学意义(p<0.05或p<0.01)；但除净分IV外，治疗后抑郁症组划销测验成绩仍低于健康对照(p<0.05或p<0.01)。见表2。

治疗前抑郁症组的WCST成绩明显差于健康对照组(p<0.01)；治疗后抑郁症组WCST错误应答数及持续性错误数均较治疗前明显减少，但仍高于健康对照组，差异有统计学意义(p均<0.01)。见表3。

表1 抑郁症组治疗前后与健康对照组大脑动脉平均血流速度比较

注：t1值为治疗前两组比较，t2值为抑郁症组治疗前后比较，t3值为治疗后两组比较；*p<0.05，**p<0.01

表2 抑郁症组治疗前后与健康对照组划销测验成绩比较

注：t1值为治疗前两组比较，t2值为抑郁症组治疗前后比较，t3值为治疗后两组比较；*p<0.05,**p<0.01

表3 抑郁症组治疗前后与健康对照组WCST成绩比较

注：t1值为治疗前两组比较，t2值为抑郁症组治疗前后比较，t3值为治疗后两组比较；**p<0.01

2.4 治疗后抑郁症组大脑动脉平均血流速度与注意力、执行功能的相关性

相关分析显示，治疗后抑郁症组大脑基底动脉、左、右椎动脉、左、右大脑前动脉、右大脑中动脉、右大脑后动脉平均血流速度与划销测验总净分相关(r=0.287，0.681，0.645，-0.384，-0.436，0.290，0.549；p<0.05或p<0.01)；WCST总应答数与基底动脉、左、右椎动脉、左、右大脑前动脉、左大脑后动脉平均血流速度呈负相关(r=-0.354，-0.345，-0.304，-0.329，-0.523，-0.394；p均<0.01)；错误应答数与左、右大脑前动脉平均血流速度呈负相关(r=-0.482，-0.434；p均<0.01)；持续性错误数与左、右大脑前动脉平均血流速度呈负相关(r=-0.611，-0.472；p均<0.01)，与右大脑后动脉平均血流速度呈正相关(r=0.432，p<0.01)；完成第1个分类所需应答数与右大脑前动脉、左大脑后动脉平均血流速度呈负相关(r=-0.409，-0.270；p均<0.01)，与右大脑后动脉平均血流速度呈正相关(r=0.347，p<0.01)。

进一步统计分析发现，抑郁症患者短期治疗后椎动脉血流速度差值与划销测验总净分差值、WCST错误应答数差值、持续性错误数差值呈正相关(r=0.454，0.270，0.378；p<0.01)。

3 讨论

本研究结果显示，治疗前抑郁症组大脑动脉血流速度低于健康对照组；治疗后HAMD总分明显降低，基底动脉血流速度有所加快，但治疗后左、右大脑中动脉与左、右大脑前动脉血流速度仍显著低于健康对照组。表明抑郁症组大脑动脉血流速度普遍减慢，治疗后随着患者抑郁情绪缓解，脑动脉血流速度有所改善，但仍未恢复到正常状态。这与研究[2-4]发现抑郁症患者脑血管反应活性明显降低、血流速度减慢的结果相符。与研究[11]认为脑血流异常随着临床症状的缓解得到改善的观点相吻合。

一般认为，WCST成绩与额叶功能密切相关，持续错误数等参数能特异性地反映额叶功能[12]。是常用的检查注意力的一种神经心理测验。本研究显示，治疗前抑郁症组在划销测验及WCST成绩差于健康对照组，治疗后划销测验、WCST成绩较治疗前明显提高，但仍差于健康对照。表明抑郁症患者存在注意力、执行功能的损害，治疗后执行功能有所改善，但仍未恢复到正常状态。与有研究[2-4]认为治疗前较治疗后脑动脉血流速度降低更明显的结果相一致。提示短期治疗后，患者额叶功能可能仍然存在一定程度的损害。这与国外系统综述研究[13-14]发现“抑郁症患者经治疗后仍存在注意力、记忆力、执行功能显著损害”的结果相一致。提示抑郁症认知功能的恢复是一个缓慢、长期的过程。

轻度认知功能损害多与额、顶、颞叶以及基底节等部位受损有关，颈内动脉系统脑血流动力学紊乱有可能是导致认知功能损害的原因之一[9]。发作期抑郁症患者脑血流速度与认知功能的改变存在一定的关系[15]。本研究发现，治疗后抑郁症组大部分脑动脉平均血流速度与划销测验总净分、WCST成绩呈显著相关。表明治疗后抑郁症组注意力、执行功能损害与大脑动脉血流速度减慢仍存在一定的关系。进一步统计分析发现，抑郁症患者治疗前后椎动脉血流速度差值与划销测验总净分差值、WCST错误应答数差值、持续性错误数差值呈正相关。这进一步印证了本研究对抑郁症脑血流速度与某些认知功能损害关系的推断，表明脑血流速度与注意力、执行功能损害存在密切关系，调节紊乱的脑动脉血流动力学可能有助于认知功能的改善。

本研究表明，治疗后抑郁症患者仍然存在注意力、执行功能与动脉脑血流速度的异常，但其程度较治疗前有一定程度的减轻，注意力、执行功能与脑血流速度存在较密切的关系。

本研究样本量较小、观察时间短，无法根据抑郁症不同起病年龄、病程、难治与否等可能影响脑血流速度与认知功能的因素进行研究。另外，本研究仅分析了平均动脉血流速度的变化，未结合脑血流灌注显像等进行研究，有待以后更深入细致地研究。

[1] 栾萍,曾令均,张亚哲.经颅多普勒观测抑郁症及神经症患者脑血流的研究[J].中国神经精神疾病杂志,2004,30(4):300-301.

[2] de Castro AG,Bajbouj M,Schlattmann p,et al.Cerebrovascular reactivity in depressed patients without vascular risk factors [J].J psychiatr Res,2008,42(1)：78-82.

[3] Vakilian A,Iranmanesh F.Assessment of cerebrovascular reactivity during major depression and after remission of disease [J].Ann Indian Acad Neurol,2010,13(1):52-56.

[4] Lemke H,de Castro AG,Schlattmann p,et al.Cerebrovascular reactivity over time course from major depressive episode to remission [J].J psychiatr Res,2010,44(3)：132-136.

[5] Sorond FA,Hollenberg NK,panych Lp,et al.Brain blood flow and velocity：correlations between magnetic resonance imaging and transcranial Doppler sonography[J].J Ultrasound Med， 2010,29(7):1017-1022.

[6] 冀二妮，杨海晨，刘铁榜，等.抑郁障碍与双相障碍脑血流灌注研究[J].中国神经精神疾病杂志,2015,41(9):513-517.

[7] Talarowska M,Zajaczkowska M,Gatecki p.Cognitive functions in first- episode depression and recurrent depressive disorder[J].psychiatr Danub,2015,27(1):38-43.

[8] Lee RS,Hermens DF,porter MA,et al.A meta-analysis of cognitive deficits in first-episode major depressive disorder[J].J Affect Disord,2012,140(2)：113-124.

[9] 王前友,王文静,刘亮,等.轻度认知障碍患者的SpECT与TCD脑血流改变[J].安徽医科大学学报,2013,48(1)：69-74.

[10] 李幼辉,李峥,郭慧荣,等.强迫症患者局部脑血流灌注与认知功能特点[J].郑州大学学报(医学版),2010,45(1)：68-71.

[11] 冯玙,武志芳.抑郁患者治疗前后疗效评价方法的研究进展[J].中国当代医药,2015，22(13):27-31.

[12] Cotrena C,Branco LD,Shansis FM,et al.Executive function impairments in depression and bipolar disorder：association with functional impairment and quality of life [J].J Affect Disord,2016,190:744-753.

[13] Hasselbalch BJ,Knorr U,Kessing LV.Cognitive impairment in the remitted state of unipolar depressive disorder：a systematic review [J].J Affect Disord,2011,134(1-3):20-31.

[14] Bora E,Harrison BJ,Yücel M,et al.Cognitive impairment in euthymic major depressive disorder：a meta-analysis [J].psychol Med,2013,43(10):2017-2026.

[15] 胡春凤，李武，李龙飞，等.发作期抑郁症患者脑动脉血流速度与注意力、执行功能的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2016,42 (11):647-651.

Therelationshipbetweenthecerebralbloodflowvelocityandcognitivefunctioninmajordepressionaftershort-termtreatment

LIWu，HUChun-feng，LILong-fei.

JiningMentalHospitalofShandongprovince,Jining272051,China

ObjectiveTo find out the cerebral blood flow velocity changes and its relationship with the attention and executive function in major depression(MD)after short-term treatment.MethodA total of 70 MD patients(MD group)and 65 healthy controls(healthy control group)were assessed with a self-developed general state of health questionnaire,Hamilton depression rating scale(HAMD),cancellation test(CT),Wisconsin card sorting test (WCST) and transcranial doppler ultrasonography (TCD) after enrolled，and MD group was tested again after a treatment for 4 to 8 weeks.ResultsAfter short-term treatment,MD showed significantly faster average blood flow velocity in basilar artery(t=2.45,p<0.05).Compared with healthy controls,MD still showed lower blood flow velocity in left and right middle cerebral artery,left and right anterior cerebral artery after short-term treatment(t=-6.07--12.14;p<0.01).Compared with before treatment,MD showed better performance in CT,but still lower than healthy controls in CT except net IV(t=-2.54--17.33;p<0.05 orp<0.01).Compared with those before treatment，MD showed fewer response errors and perseverative errors after short-term treatment,but were still higher than healthy controls (t=9.33-15.13;p<0.01).The cerebral artery average blood flow velocity shows significant correlations with the CT and WCST performance(p<0.05 orp<0.01).There were significant positive correlation between vertebral artery blood flow reduction and total CT net score reduction,response errors reduction and perseverative errors reduction in MD after short-term treatment(r=0.454，0.270，0.378;p<0.01).ConclusionThe slower average blood flow velocity in cerebral arteries and impaired attention and executive function are improved in MD after short-term treatment，but are still lower than healthy controls.There are close relationship between the average cerebral artery blood flow velocity changes and impaired attention,executive function in MD after short-term treatment.

major depression； cognitive function; cerebral blood flow velocity; antidepressant treament

R749.4

A

1005-3220(2017)06-0369-04

济宁市科技发展(医学)计划项目(2011-51)

272051 山东省济宁市精神病防治院精神科

李武，E-Mail：sdsdzyylw@163.com

2017-02-08

2017-06-28)