盐酸小檗碱对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的影响

仇玉莹，李美娟，赵永萍，刘莹，李洁

·论著·

盐酸小檗碱对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的影响

仇玉莹，李美娟，赵永萍，刘莹，李洁

目的探讨盐酸小檗碱对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的干预效果，以及与胰岛素抵抗的关系。方法选取70例接受奥氮平单药治疗后出现体质量增加≥7%的精神分裂症患者，采用随机数字表法分为研究组35例(最终完成33例)和对照组35例(最终完成32例)，在原奥氮平治疗基础上研究组合并盐酸小檗碱900 mg/d，对照组合并安慰剂900 mg/d，观察8周。分别在治疗前和治疗8周末测量两组体质量、体质量指数(BMI)、腰围(WC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(Fins)水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；采用治疗中出现的症状量表(TESS)评估药物安全性。结果以奥氮平使用剂量、使用时间为协变量的重复测量方差分析结果显示，体质量(F=4.569，F=78.784)、BMI(F=4.052，F=65.422)、WC(F=5.146,F=45.068)及HOMA-IR(F=9.171,F=21.342)的组间效应显著(p均<0.05)；体质量(F=78.784)、BMI(F=65.422)、WC(F=45.068)及HOMA-IR(F=21.342)的组间和治疗的交互效应显著(p均<0.01)；而时间效应不显著(p>0.05)。研究组治疗前后体质量变化值及BMI变化值与HOMI-IR变化值呈正相关(r1=0.423，r2=0.403；p<0.05)；与WC变化值无明显相关(p>0.05)。两组药物不良反应差异无统计学意义(p>0.05)。结论盐酸小檗碱可降低奥氮平所致精神分裂症患者的体质量增加，这可能与其改善胰岛素抵抗有关。

精神分裂症； 盐酸小檗碱； 体质量； 奥氮平

精神分裂症常缓慢起病，病程迁延，具有较高的复发率和致残率,目前药物治疗仍是精神分裂症的主要治疗手段。因非典型抗精神病药引起锥体外系不良反应的发生率明显低于传统抗精神病药，且疗效多优于传统抗精神病药而被广泛应用于临床。然而非典型抗精神病药在改善临床症状的同时也带来了一些不良反应，尤其是体质量增加、糖脂代谢紊乱等[1]，显著地增加了肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、死亡的发生风险，直接影响患者的治疗依从性。目前无论是临床还是动物模型研究[2-3]均发现奥氮平较其他抗精神病药更易导致肥胖。如何预防奥氮平引起的肥胖成为近年来研究的重点。

盐酸小檗碱，又称黄连素，其药理作用十分广泛，不仅对炎症和感染类疾病具有疗效，还发现其具有促进胰岛素分泌、调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗等功能[4]。尽管国外已有盐酸小檗碱应用于奥氮平致体质量增加的精神分裂症大鼠模型的报道[5]，我们既往研究[6]也发现其能有效改善精神分裂症患者的糖脂代谢异常。但盐酸小檗碱究竟能否作为精神分裂症患者体质量增加的干预药物，值得深入探讨。本研究评价盐酸小檗碱干预奥氮平治疗精神分裂症所致体质量增加的疗效及作用机制，以期为药源性肥胖的临床干预提供理论基础。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究选自本院2014年3月至2016年1月就诊的精神分裂症患者。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁，性别不限；③目前使用奥氮平稳定剂量≥3个月；④奥氮平治疗后体质量较治疗前增加≥7%；⑤患者及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①具有DSM-IV中其他精神疾病诊断者；②近1个月有物质滥用史者；③近1个月内接受过无抽搐电休克治疗或经颅磁刺激治疗者；④有严重躯体疾病、未控制的高血压、严重的心脑血管疾病、肺部疾病、甲状腺疾病、糖尿病、癫痫；⑤目前正在接受抗炎或免疫抑制治疗，包括口服甾体类激素；⑥妊娠以及哺乳期妇女。本研究通过了天津市安定医院伦理委员会的审核。

本研究共入组70例，随机分为研究组35例(最终完成33例)和对照组35例(最终完成32例)。研究组男13例，女20例；平均年龄(34.67±8.59)岁；身高(166.03±7.56)cm；受教育年限(10.06±2.16)年；病程(5.48±2.86)年；奥氮平剂量(13.03±4.58)mg，服用时间(15.58±9.45)个月。

对照组男14例，女18例；平均年龄(35.28±8.25)岁；身高(165.69±7.30)cm；受教育年限(9.72±2.00)年；病程(4.81±3.21)年；奥氮平剂量(12.19±3.90)mg，服用时间(13.69±8.39)个月。

1.2 方法

1.2.2 代谢指标检测 于基线及治疗后8周由同一名护士测量两组被试的身高、空腹(禁食6 h以上)体质量、腰围(WC)，计算体质量指数(BMI)。

1.2.3 实验室指标检测 于基线及治疗8周后分别抽取空腹肘静脉血2 ml，由本院检验科检测空腹血糖(FpG)、空腹胰岛素(Fins)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=FpG(mmol/L)×Fins(mIU/L)/22.5，正常HOMA-IR为1，HOMA-IR>1为胰岛素抵抗水平升高。

1.2.4 统计学方法 采用SpSS 17.0软件包进行统计分析。计数资料比较使用χ2检验，计量资料进行t检验、重复测量方差分析；采用pearson相关分析，p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

研究组有2例脱落(均因病情波动更换其他抗精神病药)，对照组有3例脱落(1例因病情波动更换其他抗精神病药，2例出院失访)，将其剔除后研究组33例，对照组32例。经比较，两组性别、年龄、受教育程度、病程、奥氮平使用剂量、服用时间、平均身高差异均无统计学意义(t/χ2=-0.294～0.891，p均>0.05)。

2.2 两组治疗前后体质量指标、HOMA-IR比较

治疗前两组体质量、BMI、WC、HOMA-IR差异无统计学意义(p>0.05)；治疗8周研究组体质量、BMI、WC、HOMA-IR较治疗前明显下降(p均<0.01)，对照组除HOMA-IR外，体质量、BMI、WC均较治疗前明显上升(p均<0.01)。两组间比较，研究组体质量、BMI、WC及HOMA-IR治疗后较对照组明显下降(p<0.05或p<0.01)。

以奥氮平使用剂量、使用时间为协变量的重复测量方差分析结果显示，体质量、BMI、WC、HOMA-IR组间效应、组间和治疗时间的交互效应显著(p<0.05或p<0.01)；时间效应不显著(p>0.05)。见表1。

2.3 治疗前后体质量指标变化值与HOMA-IR相关分析

pearson相关分析结果显示，治疗前后体质量变化值[(1.636±2.219)kg]、BMI变化值[(0.580±0.817)kg/m2]与HOMI-IR变化值(0.498±0.809)显著正相关(p均<0.05)；与WC变化值[(0.498±0.809)cm]无相关性(p>0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后体质量指标及HOMA-IR比较

注：与治疗前比较，*p<0.05，**p<0.01；与对照组比较，△p<0.05，△△p<0.01；#p<0.05，##p<0.01

表2 治疗前后体质量指标变化值与HOMA-IR相关性(r值)

2.4 两组不良反应比较

两组在治疗过程中血常规、肝肾功能及心电图均未见明显异常，研究组不良反应主要为嗜睡2例、静坐不能1例、口干1例、便秘4例、恶心1例、心动过速1例；对照组不良反应主要为嗜睡1例、静坐不能2例、便秘2例、头晕2例。经χ2检验，两组不良事件在发生频率和类型上差异无统计学意义(p均>0.05)。

3 讨论

奥氮平作为一线抗精神病药因其极易出现代谢方面的不良反应，尤其是体质量增加，导致其使用的局限。研究[7]显示服用奥氮平8周后，约55%的患者出现有临床意义的体质量增加(>7%)，在治疗3周到12个月奥氮平增重3.8～16.2 kg。奥氮平导致体质量增加的原因很复杂，可能与其对多巴胺D2受体(D2)、5-羟色胺2C受体(5-HT2C)以及组胺受体的阻断作用有关。目前针对抗精神病药引起的体质量增加的治疗方案尚缺乏有力的证据支持。已有报道[8]盐酸小檗碱能降低高脂饮食饲养的肥胖大鼠的BMI及HOMA-IR，本研究进一步探讨其对奥氮平所致体质量增加患者的干预效果。结果显示精神分裂症患者服用为期8周的盐酸小檗碱后，体质量、BMI、WC较基线明显下降，且差异有统计学意义(p均<0.01)，其中体质量平均下降为1.636 kg，而对照组体质量、BMI、WC较基线水平呈明显上升趋势(p均<0.01)。控制了奥氮平使用时间及使用剂量后，其组间效应有显著统计学意义(p均<0.05)，同时组间效应和治疗时间有明显交互作用(p均<0.01)，这提示盐酸小檗碱对于体质量的控制具有较好的效果，与动物模型研究[5]结果一致。

近年来研究发现盐酸小檗碱具有降糖及增加胰岛素敏感性的作用而被应用于II型糖尿病的治疗。本研究中研究组HOMA-IR治疗后较治疗前及对照组明显下降(p均<0.01)，其组间效应有显著统计学意义(p<0.05)，组间效应和治疗时间效应有明显交互作用(p均<0.01)；与既往研究[9]结果一致，支持盐酸小檗碱可以改善胰岛素抵抗。

盐酸小檗碱改善胰岛素抵抗的机制可能通过改善胰岛β细胞的功能，促进胰岛素的释放以及胰岛细胞的再生；诱导3T3-L1脂肪细胞和L6 骨骼肌细胞AMpK磷酸化；激活AMpK信号通路以及过氧化物酶体增殖物激活受体(ppAR)α通路[10]等改善胰岛素抵抗，提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性。

体质量增加与HOMA-IR密切相关，两者常常伴随出现。有研究[11]报道HOMA-IR对于体质量增加具有一定的早期预测作用。进一步研究发现，盐酸小檗碱治疗前后体质量、BMI的变化值与HOMA-IR变化值之间存在正性相关，这提示盐酸小檗碱对于体质量的影响可能依赖于HOMA-IR。而WC变化值与HOMA-IR则无明显相关性，可能由于盐酸小檗碱对于体质量、WC指标的影响可能存在不同机制，具有相对独立性，WC的变化并不依赖于胰岛素抵抗。

综上，盐酸小檗碱对于奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的干预具有有效性，可能依赖于胰岛素抵抗。但考虑精神分裂症多为慢性病程，约有1/3患者需要终身服药，盐酸小檗碱长期应用的疗效以及耐受性仍然值得更深入地探讨。

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Effectofberberineonolanzapine-inducedweightgaininschizophreniapatients

QIUYu-ying,LIMei-juan,ZHAOYong-ping,LIUYing,LIJie.

MentalHealthCenterofTianjin,Tianjin300222,China

ObjectiveTo investigate the effect of berberine treatment on olanzapine-induced weight gain in schizophrenia patients,and explore the relationship with insulin resistance.MethodWe enrolled 70 schizophrenia patients with olanzapine-induced weight gain≥7%,in accordance with the random number table,were assigned to study group(n=35) or placebo group(n=35) for 8 week treatment.Both groups keeped the olanzapine treatment as before,the study group added berberine 900 mg/d,the placebo group added placebo 900 mg/d.We collected body weight,body mass index(BMI),waist circumference(WC),fasting blood-glucose(FBG),fasting insulin(Fins) at baseline and week 8.In addition,the treatment emergent symptom scale (TESS) was assessed.ResultsAfter controlling the dose and time of olanzapine,weight (F=4.569),BMI (F=4.052),WC (F=5.146),HOMA-IR (F=9.171) showed remarkable group effect (allp<0.05).However,there was no significant time effect in weight,BMI,WC,HOMA-IR (p>0.05).Interaction effects between group and time in weight (F=78.784),BMI (F=65.422),WC (F=45.068),HOMA-IR (F=21.342) were significant (allp<0.01).Either the body weight or BMI changing value was not correlated with WC (allp>0.05) but positively correlated with HOMA-IR (r1=0.423,r2=0.403;p<0.05),There were no significant differences on adverse reactions between the two groups (p>0.05).ConclusionBerberine could decrease body weight in the schizophrenia patients with olanzapine-induced weight gain,maybe related with insulin resistance.

schizophrenia; berberine; weight gain; olanzapine

R749.3

A

1005-3220(2017)06-0373-04

天津市安定医院院级课题基金资助(1603)

300222 天津市安定医院

李洁，E-Mail：tjlijie3827@163.com

2017-02-21

2017-07-08)