晚期肾细胞癌靶向治疗个体化管理策略初探

亓立成 麦海星△ 陈立军

1中国人民解放军第三〇七医院泌尿外科 100071 北京

综述

晚期肾细胞癌靶向治疗个体化管理策略初探

亓立成1麦海星1△陈立军1

1中国人民解放军第三〇七医院泌尿外科 100071 北京

肾细胞癌是肾脏最常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。由于筛查手段尚不普及，部分患者确诊时已经发生转移。靶向药物的出现明显延长了晚期肾癌患者的生存时间，但并非所有患者都能从中获益，甚至少数患者在治疗过程中出现致死性不良反应，这与靶向药物的药效与毒副反应的个体化差异相关，所以个体化的精准靶向治疗策略尤为重要。现对晚期肾癌靶向治疗个体化管理策略进行初步探索。

肾细胞癌；靶向治疗；精准医疗

肾细胞癌(renal clear carcinoma, RCC)是肾脏常见的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的3%，发病率位列泌尿系肿瘤的前3位[1]，因其起病隐匿且筛查手段尚不普及，25%～30%的患者确诊肾癌时已经出现一处或多处部位的转移，即转移性肾细胞癌(metastatic renal clear carcinoma)[2]。细胞因子作为晚期肾癌的标准治疗，客观反应率(objective response rate, ORR)仅为 5%～27%，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)仅为3～5个月[3]，而且高剂量白细胞介素-2(interleukin, IL-2)和干扰素(interferon, IFN)产生严重的不良反应使部分晚期肾癌患者无法完成治疗。2005年食品药物监督管理局(food and drug administration, FDA)批准索拉非尼上市，标志着肾癌正式进入靶向治疗时代。接受靶向药物治疗患者的PFS较细胞因子提高2倍，总生存期(overall survival, OS)从8个月延长到28～29个月[4]，靶向治疗同样存在一些问题：①分子靶向药物治疗疗效及生存获益个体化差异明显[5](同样病理类型的患者生存时间差异较大)；②部分患者的不良反应严重，出现减量或停药现象，无法完成治疗；③绝大多数患者治疗过程中会出现耐药情况，需更换二线治疗药物[6]。由于靶向药物治疗效果存在明显的个体差异，所以个体化的精准靶向治疗策略尤为重要。本文从晚期肾癌一线分子靶向药物的个体化选择，靶向药物不良反应的个体化评估，靶向药物血药浓度监测三方面对晚期肾癌靶向治疗个体化管理策略进行初步探索。

1 靶向药物的个体化选择

目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐治疗转移性肾癌的分子靶向药物有7种：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、贝伐单抗、依维莫司、替西罗莫司。前4种为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，贝伐单抗属于人源性单克隆抗体，后2种为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂。7种不同类型的靶向药物为靶向基因突变和受体表达程度不同的患者提供了多种治疗选择[7]，所以选择合适的一线药物是晚期肾癌治疗的第一个关键点。对于身体状况允许的晚期肾癌患者，可先行减瘤手术。已有包括美国西南肿瘤组(SWOG)[8]和欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)[9]在内的多篇报道，证明晚期肾癌患者可从减瘤手术中获益。在靶向治疗时代，研究表明切除原发肿瘤不仅可以缩小肿瘤体积，同时可以减少促进血管生成物质的释放，接受减瘤手术后再进行靶向治疗的患者比单纯采用靶向治疗的患者获得更长的生存时间[10]。靶向药物的有效性主要取决于肿瘤细胞相关靶点的特性，靶分子的表达情况或突变状态影响药物的疗效，同一肿瘤在不同个体间由于基因型不同或基因表达差异，可能导致对同一药物的反应性不同，因此确定靶向治疗前的分子诊断显得尤为重要[11]。将手术切除的标本行靶点基因检测，依据2015年NCCN肾癌指南靶向治疗推荐一线用药：舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗+干扰素-α预后差，索拉非尼、替西罗莫司的预后为2A，选择合理的一线靶向药物，避免患者早期出现肿瘤进展、耐药等不良后果。

2 不良反应的个体化评估及处理

分子靶向药物对晚期肾癌的治疗效果已得到肯定，但治疗过程中出现的不良反应在很大程度上影响治疗效果。不良反应的管理水平对临床疗效的影响已得到专家共识[12]，所以临床医生应对靶向治疗过程中出现的不良反应有更为准确的认识，针对不同患者做到个体化预测、早期识别以及正确处理不良反应。不良反应与靶向药物的类型和体内暴露量相关，并存在明显的个体差异，所以临床医师应从以下三方面入手控制不良反应。

2.1 个体差异

不良反应在靶向治疗的晚期肾癌患者中较为普遍，甚至部分患者会因为严重的不良反应而减少药量或终止治疗，不良反应在不同个体间表现出明显的差异性。不同种群接受靶向治疗的不良反应的发生率及严重程度也有所差异。亚洲肾癌患者接受舒尼替尼治疗的不良反应发生率高于欧美人群[13, 14]。目前就个体间及种群间不良反应的差异性，研究较多的是不良反应相关基因的单个核苷酸碱基变异(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)。SNP是指DNA序列伤发生的单个核苷酸碱基的变异，是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式，被认为是决定疾病易感性和药物反应的决定因素[15]。以目前最常应用的舒尼替尼为例，与舒尼替尼吸收相关的基因主要有三磷酸腺苷结合转运蛋白B1(ATP-binding cassette transporter B1, ABCB1)和三磷酸腺苷结合转运蛋白G2(ATP-binding cassette transporterG2, ABCG2)，代谢相关的基因主要有细胞色素P450 3A4(cytochromeP450,CYP3A4) 、CYP3A5、CYP1A1、CYP1A2，目前未发现与舒尼替尼分布和排泄相关的基因[16]。但有多篇关于舒尼替尼不良反应相关基因SNPs的报道，Kim[17]等认为血管生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血管生长因子受体2(vascular endothelial growth factorreceptor2, VEGFR2)的SNPs与舒尼替尼治疗后出现高血压风险相关；CYP1A1，ABCB1，ABCG2，VEGFR2，FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase3，FLT3)，雄甾烷X受体蛋白(constitutive androstane receptor, CAR, NR1I3)基因的SNPs与白血球减少症，黏膜炎症，手足综合征或3、4级不良反应相关[18]；Eechoute[19]等报道内皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS)和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)基因的SNP与用药后Ⅲ级高血压的发生相关；Garcia-Donas[20]报告CYP3A5(rs776746)位点与所有Ⅲ、Ⅳ级不良风险及减药明显相关。不同临床试验的入组人数、入组标准悬殊较大，不排除一些临床试验存在假阳性或假阴性可能。一组来自西班牙、美国、荷兰的多中心大样本临床试验验证了CYP3A5(rs776746)位点会增加舒尼替尼不良反应的风险，并增加了减药风险[21]。除此之外，还发现了之前未报道的舒尼替尼不良反应相关基因的SNPs，如：ABCG2(rs2231142)位点会增加减药风险，VEGFA(rs3025039)位点增加白血球减少发生的风险，ABCB1(rs1128503、2032582)、NRI13(rs2307418)位点与黏膜炎症风险相关，VEGFR2(rs2305948)、FLT3(rs1933437)位点与手足综合征的发生明确相关，此外，ABCG2(rs2231142)、CYP3A5(rs776746)位点会增加各级高血压的风险。晚期肾癌患者在靶向治疗开始前对其耐受性进行客观预测，明确不良反应发生的“高危患者”，检测不良反应相关基因的SNPs，可能具有协助临床医生早期预防、识别不良反应的发生的意义。但可以用于指导的基因标记物仍需大量临床试验验证，同时寻找更适合中国晚期肾癌患者疗效与不良反应预测的SNP位点还待进一步的大样本前瞻性临床研究。

表1 靶向药物作用靶点

2.2 靶向药物类型

不同类型的分子靶向药物作用于细胞不同的信号传导通路，所发生的不良反应也有所差异。我们综合多篇临床文献报道，将各类靶向药物较常见的不良反应做初步归纳总结[22～26](表2)，供临床医生参考，根据不同的用药类型，可以针对性地监测患者相关指标变化，结合美国国立癌症研究院的不良反应通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE)早期识别、处理各个系统/器官的不良反应。需特别指出贝伐单抗可发生凝血功能障碍及血栓塞[27, 28]，对于特殊人群应积极监测凝血功能及血栓发生征象，及时减少靶向药物剂量，必要时给予进一步对症治疗。

2.3 暴露量

晚期肾癌患者体内分子靶向药物暴露量越高，疾病进展期越长，总体生存率越高，但不良反应发生率越高，减药或停药的风险越大[29]。所以临床上妥善权衡用药剂量与用药时间的关系，是确保患者临床获益的关键。根据Mendel[30]等统计报道，舒尼替尼及期代谢产物SU12662有效血药浓度为50～100 μg/L时才能有效作用于相关受体，抑制肿瘤进一步进展。而实际临床中，由于计算用药剂量不准确及部分临床医师存在保守观念，抗肿瘤药物实际应用剂量过低的现象普遍存在，且不易被察觉，导致患者无法获得理想的预后[31]。所以在临床上有效监测靶向药物的血药浓度，客观权衡不良反应和疗效之间的关系，选择合理可行的治疗方案是提高晚期肾癌患者临床预后的关键。

表2 靶向药物常见的不良反应

皮肤毒性包括：手足综合征、皮疹、皮肤干燥、颜色改变等：胃肠症状包括：食欲不振、恶心呕吐、腹胀、腹泻、腹痛等：口腔症状包括：感觉异常、味觉改变、口干和口腔炎等：血液毒性包括：骨髓转移、白细胞减少、血小板减少等；甲减为甲状腺功能减低。

3 血药浓度监测

过去的TKIs药物半衰期过短，血药浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)需要多份血液样本，致使临床样本采集不切实际。目前的抗肿瘤药物药代动力学特点改变，克服了其局限性，使TDM在实际临床应用中具有可行性。目前TDM多用于抗生素、免疫抑制剂、抗癫痫药、抗HIV治疗中，但精准靶向抗癌治疗也需药物浓度监测，TDM对靶向治疗有以下意义[31]。

3.1 避免因用量不足而导致肿瘤进展

若靶向治疗期间，患者用药剂量过低，靶向药物无法有效作用于抑制肿瘤相关受体，会出现耐药及临床疗效不佳，影响治疗效果。所以可以通过血药浓度检测来评估患者血药浓度是否偏低，进而调整用药剂量。

3.2 避免因血药浓度过量而增加不良反应风险

老年人是肾癌的高发人群，并常伴有肝肾功能不全，从而影响靶向药物PK参数。给予相同药物剂量可能导致老年人体内血药浓度过高，增加不良反应的风险。TDM可以避免因肝药酶活性降低、肾小球滤过率下降导致药物蓄积，引起不良反应。此外，TDM也可以避免减药过量导致血药浓度低于有效浓度，影响临床效果，指导临床医生更为精确用药。

3.3 监测依从性

临床工作中，部分患者依从性差。根据调查了解，口服抗癌药物患者的依从率为20%～100%[32]。依从性差异导致药物疗效差异很大，甚至误导医生做出错误的治疗决策。TDM可以协助临床医生识别患者不依从、不足依从还是过分依从，从而选择更为准确的治疗方案。

3.4 监测药物间相互作用

晚期肿瘤患者除靶向抗肿瘤治疗外，还需给予增强免疫、保肝、保肾药物等辅助治疗，会存在潜在的药物相互作用。例如：应用TKIs类药物时，CYP3A4和ABCB1抑制剂和诱导剂，会影响在患者体内的暴露情况。通过TDM可以让医生及时发现药物相互作用产生的不良影响，及时调整用药方案。

4 总结

目前多数医疗中心尚未对晚期肾癌靶向治疗患者进行个体化管理。患者确诊晚期肾癌后即行一线靶向药物治疗，出现不良反应则进行减药、停药，患者无法获得最大临床效益。本文提倡的晚期肾癌靶向治疗个体化管理是针对患者靶点基因突变及受体表达程度，合理地选择一线药物，并进行TDM及SNPs检测，为患者选择合理的治疗方案。最大程度减少严重不良反应导致的减药、停药及药物暴露量过低，从而导致肿瘤早期进展。延长用药周期，最大程度地延长患者生存期。但目前仍存在局限性，毒力相关基因的SNPs还需大宗数据验证，血药浓度和靶向药物的疗效及不良反应相关性还需进一步探索，肾癌靶向药物耐药的精确机制及应对措施认识有限[6]。相信随着多中心的研究发现，晚期肾癌靶向治疗管理会更为个体化、精细化，为患者带来更大的临床获益。

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Tentativeexploreonindividualizedmanagementstrategyoftargetedtherapyforadvancedrenalcellcarcinoma

QiLicheng1MaiHaixing1ChenLijun1

(1Department of Urology, the 307th Hospital of Military Chinese People's Liberation Army, Beijing 100071, China)

Chen Lijun, chenlj829@163.com

Renal cell carcinoma is the most common malignant tumor of the kidney and its morbidity is increasing year by year. Because screening isn't all-pervading，some renal cancer patients have suffered metastatic lesions while they are diagnosed. Targeted drugs significantly prolonged survival in patients with advanced renal cell carcinoma. But not all of patients can benefit from that. Even a few patients suffer fatal adverse events during therapy, owing to individual differences of targeted drugs' efficacy and toxicity. So precise targeted individualized therapy strategy is particularly significant. This review will do a tentative explore on individualized management strategy of targeted therapy for advanced renal cell carcinoma.

renal cell carcinoma; targeted therapy; precision medicine

△审校者

陈立军，chenlj829@163.com

2017-05-17

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.06.016

首都临床特色应用研究 项目(Z151100004015010)