抗血小板药物与质子泵抑制剂联合应用的研究进展

朱星宇*，沈建飞，盛一梁，张 静，吴 嫣

（太仓市中医医院，江苏 苏州 215400）

抗血小板药物与质子泵抑制剂联合应用的研究进展

朱星宇*，沈建飞，盛一梁，张 静，吴 嫣

（太仓市中医医院，江苏 苏州 215400）

抗血小板药物治疗已经广泛应用于各类心脑血管血栓栓塞性疾病，其价值毋庸置疑。与此同时，抗血小板药物又会增加消化道出血事件的发生率。质子泵抑制剂（PPI）通过抑制胃黏膜壁细胞的质子泵，显著减少胃酸分泌，保护胃黏膜；同时它也减少胃酸对胃粘膜损伤部位的刺激，促进愈合。PPI与抗血小板药物的联用，一方面PPI能降低消化道出血的风险；但是，另一方面又有专家学者指出PPI可能会影响抗血小板效应、甚至导致心脑血管不良事件的发生。各国学者对于该联合用药进行了大量的研究论证，本文旨在汇总近些年来关于抗血小板药物与PPI联用的部分研究结果，进一步促进临床合理用药。

抗血小板药物；质子泵抑制剂；氯吡格雷；基因多态性；替格瑞洛

抗血小板治疗是心脑血管栓塞疾病领域的基石。尤其是对于急性冠脉综合征（ACS）与接受经皮冠脉介入术（PCI）的患者而言，抗血小板治疗将持续少则数月，多则数年甚至终身。目前应用最广泛的抗血小板药物仍是阿司匹林和氯吡格雷，他们也是双联抗血小板治疗（DAPT）的常规组合，疗效及安全性受到了普遍的认可。但是，无论是作为非甾体抗炎药（NSAID）的阿司匹林还是二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂的氯吡格雷，都会对胃黏膜造成损害；尤其是对于联用的患者，消化道出血的风险将增加到7.4倍[1]。质子泵抑制剂（PPI）对于胃黏膜的保护作用已被各大研究证实，特别是2008年ACCF/ACC/ACG联合专家共识建议将双联抗血小板治疗（DAPT）患者使用PPI作为预防消化道溃疡及出血的常规治疗后，PPI的地位更是无可撼动。然而，早在2006年Gilard等[2]就在一项观察性研究中发现在105例PCI术后接受DAPT的患者中，联用奥美拉唑组的血小板反应指数（PRI）明显高于对照组（61.4%vs 49.5%，P=0.007），表明DAPT的抗血小板效应受到了PPI的影响而降低了；此后又有几项相关研究[3]也支持这一结果。但是，这些研究在当时均未引起足够的重视。直到2009年美国FDA发布了关于氯吡格雷联用奥美拉唑可能发生相互作用的安全警告后，才引起越来越多的研究者来关注这一问题。

1 氯吡格雷的代谢机制及基因多态性影响

氯吡格雷作为一种前体药物，需经过肝微粒体酶细胞色素P450（CYP450）代谢后才具有抗血小板效应，在此过程中CYP2C19酶起到关键性作用。由于基因多态性的影响，个体之间的CYP2C19酶活性可能会存在巨大差异。CYP2C19大约有28个亚型，主要可分为三大表型：强代谢型（EM）、正常代谢型（IM）和弱代谢型（PM）。CYP2C19的*1、*2、*3和*17等位基因在各类人群中所占的比例较稳定且较高，不同的等位基因对应的酶活性也不同。其中，*1为IM等位基因，*17为EM等位基因，而PM最主要的突变位点是*2，其次为*3。在亚洲人中，CYP2C19*2的携带率高达25%～35%、CYP2C19*3为5%～15%，远高于高加索人，故亚洲人群中出现氯吡格雷PM的比例较高。而由于CYP2C19酶活性的降低甚至消失，氯吡格雷将难以被代谢为活性产物，严重影响其抗血小板活性。这类人群服用氯吡格雷后往往达不到理想的抗血小板效应，发生主要不良心血管事件（MACE）的风险较高，也就是所谓的氯吡格雷抵抗（CR）现象。

2 氯吡格雷与PPI相互作用的研究进展

我们已经明确了CYP2C19酶在氯吡格雷发挥抗血小板效应过程中的关键作用。而CYP2C19酶正是将氯吡格雷同PPI联系在一起的“纽带”。PPI在肝脏内同样通过CYP450酶系统代谢，在该过程中起主要作用的酶是CYP2C19和CYP3A4酶，我们在此主要关注CYP2C19酶。体外试验表明，不同PPI对CYP2C19酶的亲和力是不一样的，亲和力由强至弱依次为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑。

对于PPI会影响氯吡格雷的抗血小板聚集效应强度，笔者认为，影响最终临床结果的因素有很多，比如：①病情的严重程度：对于单用氯吡格雷抗血小板的患者，PPI并非必须使用，一般仅对出血风险较高的病人预防性给予PPI，而这类病人往往病情较重，容易发生各类终点事件。这样就会给人一种联用PPI更容易导致不良事件的感觉。②基因多态性影响：如果一项研究以高加索人为主体，那么可能大部分实验对象都是EM和IM人群。在这种情况下，即使CYP2C19酶活性受到了PPI的抑制，但是仍有足够的代谢活性。这时就让人觉得PPI好像不影响氯吡格雷的实际临床效应。③其他抗血小板药物的影响：对于纳入DAPT患者的研究来说，影响最终抗血小板效应的不光有氯吡格雷，还有另外一种抗血小板药物，其活性是否受PPI或者治疗中其他因素影响？而最后研究者会不会把这种影响也算入PPI对氯吡格雷的影响中去？这也可能造成研究结果的偏倚。

3 新型口服ADP受体拮抗剂

血小板活化时释放大量的ADP，通过与血小板表面的P2Y受体结合来诱导血小板的聚集，促进血栓的形成。血小板表面的P2Y受体包括P2Y1和P2Y12两种，对人体而言，P2Y12受体的数量远大于P2Y1受体，并且P2Y12受体的组织选择性也更好。故而P2Y12受体更适合作为药物的靶点。氯吡格雷作为第二代P2Y12受体拮抗剂，至今仍在被广泛使用，也充分说明了该类药物对于抗血小板治疗的价值。当然，氯吡格雷也存在着各种不足之处，比如上文提到的：对CYP2C19依赖性强，抗血小板效应易受基因多态性及药物相互作用的影响。因此针对这些不足，近年来上市了一些新型的口服P2Y12受体拮抗剂，见表1。

表1 新型口服P2Y12受体拮抗剂与氯吡格雷的比较

普拉格雷与氯吡格雷一样，也是一个需要经CYP450酶系活化的前体药物，但由于其还有一条血浆酯酶的代谢途径，故抗血小板效应受基因多态性影响较小。而且起效快，血小板抑制作用强。TRITON-TIMI38研究结果表明：普拉格雷组的MACE发生率显著低于氯吡格雷组（9.9% vs 12.1%，HR：0.81[0.73～0.90]，P=0.0004）。证实了普拉格雷的抗血小板效应比氯吡格雷更强；相应的，普拉格雷组的出血风险也有所升高。

替格瑞洛自2011年7月上市后，受到了广泛的认可，现已被国内外多个权威指南列入一线推荐用药。甚至，欧洲心脏病学会（ESC）从2011年起已经将替格瑞洛的优先级提到了氯吡格雷之前。与氯吡格雷相比，替格瑞洛本身及代谢产物都有抗血小板活性，不依赖CYP450酶系激活，药物效应不受基因多态性影响。替格瑞洛的起效速度及抗血小板强度也更好，根据ONSET-OFFSET研究的结果：负荷量（180 mg）的替格瑞洛大约在30 min内起效，起效速度明显快于负荷量（600 mg）的氯吡格雷。且在给药后24 h内，替格瑞洛的IPA持续高于氯吡格雷（P＜0.001）。在维持剂量下，替格瑞洛（90 mg，bid）的抗血小板效应仍高于氯吡格雷（75 mg，qd）。更为重要的是，替格瑞洛在具有强效抗血小板作用的同时还具有良好的安全性。首先，替格瑞洛是可逆的P2Y12受体拮抗剂，停药后血小板活性恢复时间快，有利于应对各种突发出血事件。其次，根据PLATO研究结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组的主要终点事件减少了16%（9.8%，11.7%，P=0.0003），而出血风险没有明显增加（11.6%，11.2%，P=0.43）。

4 总 结

对于DAPT患者与PPI联用在临床上的实际应用问题，笔者认为应该分情况讨论：①对于CYP2C19 IM或EM患者，可以选则氯吡格雷+阿司匹林的经典组合，而选用PPI时建议优先考虑雷贝拉唑、泮托拉唑；不建议联用奥美拉唑（其他几种PPI由于争议较大，暂不予定义）。②对于CYP2C19 PM患者，建议使用替格瑞洛+阿司匹林的组合，如果由于经济等因素无法选用替格瑞洛，也可以考虑换用西洛他唑；这时PPI可以自由选用。如果，PM患者仍要使用氯吡格雷，建议检查服药后的血小板活性且不宜联用PPI，可考虑换用H2受体阻断剂（除外会影响CYP2C19酶活性的西咪替丁）；也有研究认为替普瑞酮的护胃作用在抗血小板治疗中可以代替PPI，也可以考虑选用替普瑞酮。③阿司匹林在DAPT中依然处于基础地位，且研究证实阿司匹林的抗血小板作用不受联用PPI的影响。

[1] Lanas A,Garcíarodríguez L A,Arroyo M T,et al.Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations[J].Gut,2006,55(12):1731.

[2] Gilard M,Arnaud B,Le GG,Abgrall JF,Boschat J.Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin.J Thromb Haemost,2006,4(11):2508-9.

[3] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel.CMAJ,2009,180(7):713-8.

R97

A

ISSN.2095-8242.2017.069.13650.02

苏州市产业技术创新专项项目（SYSD2016030）

朱星宇，E-mail：840100732@qq.com，研究方向：临床药学

本文编辑：吴 卫