莫沙必利联合多潘立酮对长期2型糖尿病胃轻瘫患者胃动力和血糖控制的影响

屈慧芹 屈聪玲

·论著·

莫沙必利联合多潘立酮对长期2型糖尿病胃轻瘫患者胃动力和血糖控制的影响

屈慧芹 屈聪玲

目的探讨莫沙必利联合多潘立酮治疗对长期2型糖尿病胃轻瘫患者胃动力和血糖控制的影响。方法选取2013年12月至2016年12月确诊治疗的长期2型糖尿病胃轻瘫患者120例，依据随机数表法随机分为联合用药组和多潘立酮组，每组60例。多潘立酮组患者给予常规降糖治疗和10 mg多潘立酮口服治疗，多潘立酮组患者在此基础上给予5 mg枸橼酸莫沙必利口服治疗。2组患者均餐前20 min服用、3次/d，持续1个月，随访12个月。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清胃泌素、胃动素、生长抑素水平，统计分析所有患者治疗疗效、不良反应发生情况和治疗前后胃排空时间、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清胃泌素、胃动素、生长抑素水平及治疗后4、8、12个月的累积复发情况。结果联合用药组患者治疗有效率明显高于多潘立酮组，前者治疗后胃排空时间明显低于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)；联合用药组患者治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c水平明显低于多潘立酮组，前者血糖控制率明显高于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)；联合用药组患者治疗后血清胃泌素水平明显低于多潘立酮组，前者治疗后血清胃动素、生长抑素水平明显高于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)；联合用药组和多潘立酮组患者不良反应发生率基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)；联合用药组患者治疗后8、12的累积复发率明显低于多潘立酮组，差异有统计学意义(Plt;0.05)，但2组治疗后4个月的累积复发率基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。结论莫沙必利联合多潘立酮治疗可有效提高长期2型糖尿病胃轻瘫患者治疗疗效和血糖控制效果，及可有效改善患者的胃动力和胃排空，且无增加患者不良反应发生的风险，有利于降低患者远期复发的风险，但对短期风险无降低作用，值得临床作进一步推广。

莫沙必利；多潘立酮；2型糖尿病；胃轻瘫；胃动力；血糖控制；不良反应；复发

2型糖尿病是临床上常见的一种内分泌代谢性疾病，好发于中老年人群，临床特征为高血糖，可导致多饮、多尿、多食和体重减轻等症状，且长期的高血糖状态会损伤机体内多器官、组织，如血管、神经等，引起慢性损害、功能障碍，严重影响患者的身体健康[1]。而胃轻瘫是一种以胃动力低下为特点的临床综合征，也是糖尿病常见的慢性并发症之一，可导致恶心、呕吐、腹胀、腹痛等症状，其常用的治疗方法为药物治疗(如吗丁啉等)，可有效促进胃肠动力、胃排空而缓解患者的临床症状，但仍有部分患者未能有效控制病情，导致疗效欠佳[2,3]。有研究表明，莫沙必利是新一代的胃肠动力药，具有加速患者胃排空、改善消化功能等作用，已逐渐被应用于多种胃功能障碍疾病治疗中，且具有良好的治疗疗效[4,5]。对此，本研究通过给予患者莫沙必利联合多潘立酮治疗，探讨其对患者胃动力和血糖控制的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年12月至2016年12月期间我院确诊治疗的长期2型糖尿病胃轻瘫患者120例，依据随机数字表法随机分为联合用药组和多潘立酮组，每组60例。联合用药组：年龄53～78岁；平均动脉压(MAP)112～136 mm Hg；病程5～27年；体重指数(BMI)19.89～30.16 kg/m2；多潘立酮组：年龄54～79岁；MAP值113～137 mm Hg；病程5～29年；BMI值19.93～30.50 kg/m2。本次研究已经我院伦理委员会审批且通过，2组患者在性别比、文化程度、年龄、MAP、病程、BMI等比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)经临床症状、病史、超声或胃镜、实验室、血尿常规等证实为2型糖尿病性胃轻瘫[6]；(2)患者或其家属签署知情同意书；(3)2型糖尿病病程≥5年,年龄50～80岁；(4)餐后均有恶心、呕吐、腹胀、腹痛等症状,胃肠造影钡剂4 h后仍有50%存留或6 h后仍未排空。排除标准：(1)拒绝或中途退出本次研究者；(2)有胃肠道梗阻、溃疡、肿瘤或肝、胆、胰腺等器官器质性病变、酮症酸中毒、高渗性昏迷者；(3)有精神病病史、本次治疗药物过敏史者；(4)有心、肺、肾等重要器官严重性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 多潘立酮组患者给予常规饮食控制、少食多餐、适当运动、口服降糖药等降糖治疗，并给予多潘立酮10 mg(吗丁啉，西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003，10 mg×30片)口服治疗。

1.3.2 联合用药组：患者在此基础上给予5 mg枸橼酸莫沙必利[日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd.Suzuka Plant公司生产，住友制药(苏州)有限公司分包装，国药准字J20140149，5 mg×10片]口服治疗，2组患者均餐前20 min服用，3次/d，持续1个月。

1.4 观察指标[7,8]所有患者通过电话、复诊等方式随访12个月，于治疗前后抽取上臂静脉血6 ml置入无菌抗凝试管中，常规分离血清(3 000 r/min，持续10 min)后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清胃泌素、胃动素、生长抑素水平，试剂盒均购自，同时指导其空腹12 h以上，于次日上午5 min内遵从先服固体食物、后服液体食物原则下进食标准餐(三明治面包300 g、观察纯牛奶30 ml)，并吞服10根钡条(长10 cm、直径1 mm)，2 h、4 h拍仰卧位腹平片观察胃排空情况，统计分析所有患者治疗疗效、不良反应发生情况和治疗前后胃排空时间、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清胃泌素、胃动素、生长抑素水平及治疗后4、8、12个月的累积复发情况。

1.5 评价标准

1.5.1 疗效评估标准：恶心、呕吐、腹胀、腹痛等临床症状基本消失、6 h后钡条胃排空正常(lt;65岁者钡条排空gt;90%，≥65岁者钡条排空gt;80%)为显效，临床症状明显缓解、6 h后钡条胃排空改善(lt;65岁者钡条排空在50%～90%，≥65岁者钡条排空在45%～80%)为有效，临床症状无缓解、6 h后钡条胃排空改善不明显(lt;65岁者钡条排空lt;50%，≥65岁者钡条排空lt;45%)为无效，治疗有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%。

1.5.2 血糖控制标准：lt;65岁者FBG水平在4.4～6.1 mmol/L、2 hPBG水平在4.4～8.8 mmol/L、HbA1clt;6.6%，老年人血糖应放宽，因血糖过低易出现心绞痛和脑血管意外，≥65岁者FBGlt;7.0 mmol/L，2 hPBGlt;10.0 mmol/L、HbA1clt;7.0%即为达标，不良反应包括乏力、头痛、出汗、头晕等。

2 结果

2.1 2组患者治疗疗效、治疗前后胃排空时间比较 治疗前，2组患者胃排空时间基本相同，差异无统计意义(Pgt;0.05)，联合用药组患者治疗有效率明显高于多潘立酮组，前者治疗后胃排空时间明显低于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗疗效、治疗前后胃排空时间比较 n=60

2.2 2组患者治疗前后FBG、2 hPBG、HbA1c水平比较 治疗前，2组患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，联合用药组患者治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c水平明显低于多潘立酮组，前者血糖控制率明显高于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后FBG、2 hPBG、HbA1c水平比较

2.3 2组患者治疗前后胃泌素、胃动素、生长抑素水平比较 治疗前，2组患者胃泌素、胃动素、生长抑素水平基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，联合用药组患者治疗后血清胃泌素水平明显低于多潘立酮组，前者治疗后血清胃动素、生长抑素水平明显高于后者，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后胃泌素、胃动素、生长抑素水平比较

2.4 2组患者不良反应发生情况比较 联合用药组和多潘立酮组患者不良反应发生率基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生情况比较 n=60，例

2.5 2组患者治疗后各时段累积复发率比较 联合用药组患者治疗后8、12的累积复发率明显低于多潘立酮组，差异有统计学意义(Plt;0.05)，但二者治疗后4个月的累积复发率基本相同，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表6。

3 讨论

2型糖尿病胃轻瘫是临床上常见的一种糖尿病并发症，约占1.0%～4.0%，由机体长期高血糖状态损伤胃部血管、神经使植物神经功能受损、局部缺血缺氧造成胃壁平滑肌细胞变性而引起胃动力功能障碍所致，其常用的治疗方法为促胃肠动力药物治疗，可有效缓解患者的临床症状[9-11]。有研究显示，多潘立酮是临床上常用的一种多巴胺受体阻断剂，对多巴胺受体有极强的阻滞作用，具有增强胃动力、促进胃排空等作用，已被广泛应用于治疗胃轻瘫的治疗中，且具有良好的临床疗效[12]。此外，胃泌素、胃动素是常见的消化道激素之一，前者具有促进胃肠运动及胃肠道对水、电解质运输的作用，后者具有促进胃肠道分泌功能、促进幽门括约肌收缩而使胃排空减慢的作用，生长抑素则是机体中常见的一种生长激素，具有抑制胃蛋白酶、胃泌素释放及5肽胃泌素介导胃酸分泌的作用，上述指标水平均可有效反映胃动力、胃功能的情况[13]。

表6 2组患者治疗后各时段累积复发率比较 n=60，例(%)

对此，本研究通过给予患者莫沙必利联合多潘立酮治疗，发现联合用药组患者治疗有效率、血糖控制率、治疗后血清胃动素、生长抑素水平明显高于多潘立酮组，前者治疗后胃排空时间、FBG、2 hPBG、HbA1c、胃泌素水平明显低于后者，表明该疗法可有效提高患者治疗疗效和血糖控制效果，及可有效改善患者的胃动力和胃排空；这可能是由于吗丁啉治疗中，其通过直接作用于胃肠壁并阻滞外周多巴胺受体而增加食道下部括约肌张力，可有效增强胃与十二指肠的协调运动，同时可通过阻滞血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体而拮抗胃自主神经的抑制效应，可有效引发胃窦和十二指肠平滑肌的激动，进而有效增强胃蠕动、促进两排空，从而达缓解患者临床症状的作用。而在本研究加用莫沙比利治疗后，可能是由于其可有效高选择性激动胃肠道胆碱能中间神经元、肌间神经丛的5-HT4受体，进而通过内脏感觉神经通路而刺激蠕动反射，且可有效促使副交感神经末梢乙酰胆碱的释放，进而增强食道蠕动、食道括约肌张力，有利于增加胃和十二指肠收缩性与胃肠蠕动的协调性，继而增加胃窦和十二指肠的蠕动幅度和频率，并进一步促使胃十二指肠的排空， 有利于保护胃黏膜和改善胃肠道功能，表现为胃动素、生长抑素水平上升而胃泌素水平下降；同时可能随着机体胃肠道功能的改善，有利于改善患者的胃消化和肠道吸收功能，使患者可更好、更有效地吸收降糖药物，进而提高患者的血糖控制效果。

同时，本研究发现联合用药组和多潘立酮组患者不良反应发生率基本相同，表明该疗法具有良好的安全性；这可能是由于多潘立酮空腹口服后吸收迅速、血浆半衰期为7～9 h，可几乎全部在肝内代谢，对锥体外系反应几乎无影响，仅在较髙剂量(约人体推荐剂量的40倍)下显示生殖毒性及延长QTc间期；而莫沙必利主要从胃肠道吸收，半衰期为2 h，主要在肝脏中由细胞色素P-450中的CYP3A4酶代谢并经尿液和粪便排泄，且与大脑突触膜上的多巴胺D2、5-HT4、5-HT2受体无亲和力而使其对锥体外系反应无任何影响，因此，在遵从药物用法用量条件下，无增加患者不良反应发生的风险。

此外，本研究还发现联合用药组患者治疗后8、12个月的累积复发率明显低于多潘立酮组，表明该疗法可有效降低远期复发的发生；这可能是由于联合用药有效增强了患者的胃动力，可有效促进防止胃内容物返流、改善食道清除并促进胃、十二指肠的排空，进而解除胃液潴留，有利于促进胃液分泌而显著提高胃液游离酸度的排出量，使患者在降糖治疗中可更好地吸收降糖药物，继而有效改善了患者的高血糖状态，有利于减轻高血糖所致胃轻瘫发生的一系列生理病理损害，形成了良好的循环改善作用，从而可有效降低患者远期复发的风险；但二者治疗后4个月的累积复发率基本相同且均在10%以下，这可能是由于短期内，患者药物治疗的药理药效仍存在，且上述生理病理损害的发生发展也需要一定的时间，故对其对近期复发无明显防治作用，且患者的复发风险也处于较低的水平。

综上所述，莫沙必利联合多潘立酮治疗可有效提高长期2型糖尿病胃轻瘫患者治疗疗效和血糖控制效果，及可有效改善患者的胃动力和胃排空，且无增加患者不良反应发生的风险，有利于降低患者远期复发的风险，但对短期风险无降低作用，值得临床作进一步推广。

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Effectsofmosapridecombinedwithmotiliumongastricdynamiaandbloodglucosecontrolofpatientswithchronictype2diabetesmellitusgastroparesis

QUHuiqin,QUCongling.

CentralHospitalofShangluoCity,Shaanxi,Shangluo726000,China

ObjectiveTo investigate the effects of mosapride combined with motilium on gastric dynamia and blood glucose control of patients with chronic type 2 diabetes mellitus gastroparesis.MethodsA total of 120 patients with chronic type 2 diabetes mellitus gastroparesis who were treated in our hospital from December 2013 to December 2016 were enrolled in the study. According to random number table,these patients were divided into mosapride+motilium group and simple motilium group,with 60 patients in each group. The patients in simple motilium group were treated by routine hypoglycemic drugs and oral motilium 10 mg,however, the patients in mosapride+motilium group, on the basis of simple motilium group,were treated by oral mosapride 5mg,and the patients in both groups were given drugs on 20 min before meal,3 times a day,with a treatment course of one month,following up for 12 months.The serum levels of gastrin, motilin,somatostatin were detected by enzyme-linked immunosorbent (ELISA),moreover the therapeutic effects,adverse reactions and gastric emptying time,fasting blood glucose (FBG),2h postprandial blood glucose (2HPBG),glycosylation hemoglobin (HbA1c), the serum levels of gastrin, motilin ,somatostatin and accumulation relapse rates on 4,8,and 12 months after treatment were observed and compared between two groups.ResultsThe effective rates in mosapride+motilium group were obviously higher than those in simple motilium group,moreover, the gastric emptying time after treatment in the former was significantly shorter than that in the latter (Plt;0.05). After treatment the levels of FBG, 2hPBG, HbA1c in mosapride+motilium group were significantly lower than those in simple motilium group, moreover, the blood glucose control rate in the former was significantly higher than that in the latter (Plt;0.05). The serum levels of gastrin in mosapride+motilium group were obviously lower than those in simple motilium group, but the serum levels of motilin and somatostatin in the former were significantly higher than those in the latter (Plt;0.05). There were no significant differences in incidence rates of adverse reactions between mosapride+motilium group and simple motilium group (Pgt;0.05). The accumulation relapse rates on 8,12 months after treatment in mosapride+motilium group were significantly lower than those in simple motilium group (Plt;0.05), however, there were no significant differences in accumulation relapse rates on 4 months after treatment between two groups (Pgt;0.05).ConclusionThe mosapride combined with motilium can effectively enhance the therapeutic effects on chronic type 2 diabetes gastroparesis andcan improve blood glucose control, moreover,which can obviously improve gastric dynamia and gastric emptying of patients, without increasing the risk of incidence of adverse reactions of patients,therefor,which is worth using widely in clinical practice.

mosapride;motilium;type 2 diabetes; gastroparesis;gastric dynamia;blood glucose control; adverse reactions; relapse

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.007

726000 陕西省商洛市中心医院

R 587.1

A

1002-7386(2017)24-3708-05

2017-06-28)