原发性胆汁性肝硬化研究现状

李 强，黄玉仙，陈 良

复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海 201508

原发性胆汁性肝硬化研究现状

李 强，黄玉仙，陈 良

复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海 201508

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种缓慢进展性胆汁淤积性自身免疫性肝病，表现为慢性胆汁淤积、抗线粒体抗体阳性、肝穿刺病理呈非化脓性炎症和小叶间胆管破坏。近年来PBC研究领域取得了一些进展，本文将从流行病学、发病机制、临床表现、诊断、药物治疗及预后评估6个方面阐述PBC研究现状。

原发性胆汁性肝硬化；胆汁淤积性肝病；进展

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种缓慢进展性胆汁淤积性自身免疫性肝病，表现为慢性胆汁淤积、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies, AMA)阳性、肝穿刺病理呈非化脓性炎症和小叶间胆管破坏[1]。近年来，随着诊断技术的提高，PBC发病率逐年上升，引起了临床医师和科研人员越来越多的重视。本文从流行病学、发病机制、临床表现、诊断及预后评估5个方面阐述PBC研究现状。

1 流行病学

PBC发病率存在明显性别差异，女性较男性高10倍左右，造成性别差异的原因尚不明确。一项研究[1]提示，X染色体遗传免疫缺陷相关基因可能参与了PBC发生、发展过程，女性(XX)X染色体是男性(XY)的2倍，这或可在一定程度上解释PBC发病率的性别差异。2014年流行病学显示，PBC发病率存在明显地域差异：美国最高，约为4/10 000；北欧次之，为(2～2.5)/10 000；非洲和亚洲最低，为0.2/10 000[1]。PBC发病率呈地域差异的原因可能是各地区诊断技术发展不平衡所致的偏倚，也可能与各地区生存环境和人种不同有关。约10%的PBC患者AMA阴性，称为AMA阴性的PBC。AMA阴性PBC在发病年龄、性别、临床表现、病情进展速度、生存率等方面均与AMA阳性PBC相当。约5%的PBC可重叠自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)，称为PBC-AIH重叠综合征。

2 发病机制

PBC发病机制尚不明确，主流观点认为遗传易感性、环境因素和宿主免疫共同参与。

2.1遗传易感性同卵双生姐妹，一个确诊为PBC，另一个患PBC的几率高达63%；PBC患者一级亲属中PBC发病率高达4%；PBC患者同胞患PBC的几率较普通人高14倍[1]。上述流行病学数据提示，遗传因素可能参与PBC发生、发展过程。近年来，随着全基因组测序(genome wide association study, GWAS)的开展，研究人员发现了一系列PBC易感基因，包括HLA-DR、IL12A、IL12RB2、IRF5/TNPO3、ORMDL3/IKZF3、MMEL1、SPIB、STAT4、DENND1B、CD80、IL7R、CXCR5、TNFRSF1A、CLEC16A、NFKB1等[2-3]。Meta分析[4]显示，HLA-DR与PBC发生、发展相关性最强，其次依次是IL12A、IL12RB2、SPIB和IRF5/TNPO3。Li等[5]近期的一项Meta分析显示，HLA-DR7和HLA-DR8是PBC的危险因素，HLA-DR11和HLA-DR13是PBC的保护因素。

2.2环境因素PBC发生、发展相关环境因素包括微生物感染、化学物质和毒素等[6]。多项研究[7-8]表明,PBC与反复尿路感染相关，PBC患者既往反复尿路感染率显著高于非PBC患者(48%vs31%，P<0.05)。近年研究[7]发现，大肠埃希菌反复持续感染与PBC发生、发展关系最为密切，其他还包括溶芳烃鞘氨醇单胞菌、乳酸菌属、刚地弓形虫和分枝杆菌属等。与PBC发生、发展相关的化学物质和毒物包括芳香族化合物、卤代烃类化合物和苯等。

2.3宿主免疫AMA-M2不仅是PBC的诊断标志物，而且在PBC发生、发展中发挥重要作用。AMA-M2的靶抗原包括丙酮酸脱氢酶复合体E2 (PDC-E2)、侧链二氧酸脱氢酶复合体E2 (BCOADC-E2)和2-氧戊二酸脱氢酶复合体E2 (OGDC-E2)3种。近年研究[9-10]发现，PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E2可被AMA-M2识别，启动肝内胆管上皮细胞的凋亡，推动PBC发生、发展。AMA阴性PBC中，部分患者可检出PBC特异性抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)，包括抗可溶性酸性核蛋白100(抗-sp100)和抗核膜糖蛋白210(抗-gp210)，这些抗体可能参与AMA阴性PBC的发生、发展[11]。PBC患者常伴辅助性T细胞比例(Th1/Th2)失衡、CD4+调节性T细胞与Th17比例(CD4+/Th17)失衡，这表明细胞免疫也参与PBC发生、发展过程。

3 临床表现

PBC临床表现及其相应的发生率和发生机制见表1[12]。Quarneti等[13]的研究表明，PBC患者疲劳与瘙痒症状出现越早，其进展为肝硬化的几率越大，对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)的应答也越差。

表1 PBC临床表现及其相应发生率、发生机制Tab 1 The clinical manifestations of PBC and its incidence, pathogenesis

4 PBC的诊断

根据欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病诊疗指南，患者满足如下3条标准中2条以上即可诊断PBC[14]：(1)AMA滴度 > 1∶40；(2) 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP)> 1.5倍正常值上限(upper limit of normal, ULN)或γ谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT) > 5 ULN且持续24周以上；(3)肝组织见非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。

4.1血清抗体PBC患者AMA阳性率为90%以上，普通人群AMA阳性率不到1%，因此,AMA是PBC最特异的血清标志物。AMA滴度与PBC病情活动及严重程度无相关性。Imam等[15]的研究显示，PBC患者从发现AMA阳性发展为肝硬化的中位时间是6年。AMA阴性PBC患者可进行PBC特异性ANA检测，其中抗-sp100的阳性率为48%、抗-gp210的阳性率为20%[11]。Nakamura等[13, 16]的两项研究显示，抗-sp100和抗-gp210滴度动态升高是PBC病情进展的危险因素。希腊一项研究[15]也显示，抗-sp100滴度升高越缓慢，患者预后越好，对UDCA应答疗效越理想。

4.2肝组织学检查肝组织学检查并非诊断PBC所必需，但它是金标准且有助于评估PBC的病情严重程度。AMA阴性PBC的诊断则必须依赖肝组织学检查。

5 药物治疗

5.1UDCA巴塞罗那标准表明，UDCA治疗1年后AP较基线下降≥40%或降至正常范围的PBC患者，其10年生存率与正常人群无差异。巴黎标准表明，UDCA治疗1年后AP<3 ULN、AST<2 ULN且血清总胆红素<1 mg/dl的患者，其10年生存率高于UDCA无应答的患者(90%vs51%)。Ter等[17]纳入297例PBC患者的前瞻性研究显示，UDCA可提高早期PBC患者的生存率，不进行肝移植情况下患者1年、5年和10年生存率分别高达99.7%、87%和71%。一项纳入7项随机对照临床试验(randomized clinical trials, RCT)共计1 038例PBC患者的Meta分析[18]显示，UDCA可降低患者对肝移植的需求(OR=0.65，P=0.01)，而且可降低患者病死率(OR=0.76，P=0.05)。近年多项研究[19-20]表明，UDCA可预防或减少PBC患者肝癌的发生，长期UDCA治疗的患者肝癌发生率比未经UDCA治疗的患者低3倍；且UDCA治疗1年无应答是PBC患者发生肝癌的重要危险因素。美国肝病研究学指南建议,PBC患者一旦出现肝功能异常就应立即给予UDCA治疗，推荐剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，疗程至少2年[21]。

5.2奥贝胆酸(obeticholicacid,OCA) OCA是一种法尼酯X受体(farnesoid-X-receptor, FXR)激动剂。一项国际多中心RCT[22]显示，OCA可明显改善PBC患者的AP、GGT和转氨酶水平。Silveira等[23]的Ⅱ期临床试验显示,OCA能使UDCA应答不佳PBC患者血清AP较基线下降40%。Hirschfield等[24]纳入165例PBC患者的研究表明，OCA可显著改善UDCA应答不佳PBC患者的生化学应答：OCA组的AP较基线下降21%～25%，安慰剂组为3%；OCA组69%的患者AP降低≥ 20%，而安慰剂组为8%(P<0.0003)。Ⅲ期临床试验中，OCA+UDCA组有46%的患者达到主要治疗终点，而安慰剂+UDCA组仅10%的患者达到主要治疗终点(P<0.0001)[25]。OCA最常见不良反应是瘙痒。2016年5月，OCA获得美国FDA审批，可用于UDCA无法耐受的PBC患者，或与UDCA联合用药治疗UDCA单药应答不佳的患者。

5.3糖皮质激素目前，尚无充分证据表明糖皮质激素联合UDCA治疗PBC的疗效优于UDCA单药，加上糖皮质激素不良反应大，主流观点认为PBC患者不应加用糖皮质激素治疗。对PBC-AIH重叠综合征患者，单用UDCA不能有效控制病情，通常需要UDCA联合糖皮质激素治疗[26]。一项纳入7项RCTs的Meta分析[27]显示，UDCA联合糖皮质激素在改善PBC-AIH重叠综合征患者肝功能、逆转肝纤维化方面显著优于UDCA单药。需要注意的是，失代偿期肝硬化患者使用布地奈德过程中门静脉血栓形成的发生率高达29%，因此已有肝硬化的PBC-AIH重叠综合征患者，不建议使用布地奈德[28]。

5.4苯扎贝特研究[29-31]表明，苯扎贝特在改善PBC患者生化指标方面的疗效与UDCA相当；对UDCA应答不佳的PBC患者，联合使用UDCA和苯扎贝特可明显改善患者肝功能，减轻瘙痒症状；对UDCA无应答的患者，联用UDCA和苯扎贝特的AP复常率显著高于UDCA联合安慰剂组(45%vs18%)。目前苯扎贝特治疗PBC的疗效与安全性评估处于Ⅲ期临床试验阶段。

5.5UstekinumabUstekinumab是一种抗白介素-12(interleukin-12, IL-12)和IL-23的单克隆抗体。IL-12信号通路是导致PBC胆管破坏的关键环节，靶向抑制IL-12的p40亚基能够改善小鼠模型的胆管病变并能逆转肝纤维化[32-33]。Ustekinumab已被美国FDA批准用于银血病和克罗恩病，其治疗PBC的疗效与安全性评估处于Ⅱ期临床试验阶段。

5.6利妥昔单抗利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，已获美国FDA批准用于淋巴瘤和一些自身免疫性疾病的治疗。Tsuda等[34]的研究显示,利妥昔单抗可选择性耗竭产生AMA的B淋巴细胞和具有抗原提呈作用的B淋巴细胞，进而降低PBC的AMA滴度、IgG水平和AP水平。

6 预后评估

梅奥评分优于Child-Pugh评分和MELD评分，是评估PBC患者预后的最佳评分[35]。梅奥评分=0.04×年龄+10.87 Loge(总胆红素浓度)-22.53 Loge(白蛋白浓度)+12.38 Loge(凝血酶原时间)+10.86×水肿程度评分。水肿程度评分标准：未使用利尿剂的情况下患者无水肿表现：0分；使用利尿剂情况下患者无水肿表现：0.5分；使用利尿剂情况下患者仍有水肿表现：1分。梅奥评分≥7.8分的PBC患者预后极差，应尽早行肝移植。

近年来，随着诊断技术的进步，统计数据显示，PBC发病率逐年上升，PBC受到研究人员和临床医师越来越多的重视。随着GWAS和免疫学迅速发展，研究人员对PBC发病机制的认识不断深入，主流观点认为PBC是在遗传易感性基础上，由一定环境因素诱发并由宿主免疫介导的自身免疫性疾病。早期药物干预可明显延缓PBC病情进展，提高生存率。AMA-M2特异性为90%以上，对PBC早期诊断具有重要意义。对于AMA阴性PBC患者，抗-sp100和抗-gp210可提供重要诊断价值，但阳性率分别只有48%和20%。UDCA和OCA已获美国FDA批准用于治疗PBC，苯扎贝特、Ustekinumab和利妥昔单抗初步显示出应用前景，但尚处于临床试验阶段。梅奥评分优于Child-Pugh评分和MELD评分，是评估患者预后的最佳评分。

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(责任编辑：王全楚)

Progressofprimarybiliarycirrhosis

LI Qiang, HUANG Yuxian, CHEN Liang

Department of Hepatitis, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai 201508, China

Primary biliary cirrhosis (PBC) is an autoimmune, slowly progressive, cholestatic liver disease characterized by a triad of chronic cholestasis, circulating anti-mitochondrial antibodies (AMA), and characteristic liver biopsy findings of non-suppurative cholangitis and interlobular bile duct destruction. In recent years, some advances had been gained in the area of PBC, and the paper illustrated the research status of PBC in epidemiology, pathophysiology, clinical features, diagnosis, drug therapy and prognostic models.

Primary biliary cirrhosis; Cholestatic liver disease; Progress

上海市科委“科技创新行动计划”医学与农业领域重点项目(13401902100)；上海市申康发展中心市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12015129)

李强，硕士，研究方向：慢性肝病治疗策略研究。E-mail: liqiang66601@163.com

陈良，主任医师，教授，研究方向：慢性肝病的临床与基础研究。E-mail: chenliang@shaphc.org

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.002

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1206-04

2016-12-22